GETH
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Volume 08 Número 04
25 de maio 2010
Comentário do artigo: Splicing Aberrante nos Genes
MLH1 e MSH2, por Variantes Intrônicas e Exônicas
Felipe Cavalcanti Carneiro da Silva
Biólogo doutorando da fundação Antônio Prudente-Hospital AC Camargo
Pagenstecher C, Wehner M, Friedl W, Rahner N, Aretz
S, Friedrichs N et al. Aberrant splicing in MLH1 and
MSH2 due to exonic and intronic variants. Hum Genet.
2006 Mar;119(1-2):9-22.
considerada patogênica quando envolve um aminoácido
altamente conservado, quando a polaridade é alterada,
quando essa alteração não é detectada num grande
número de indivíduos saudáveis ou quando claramente
segrega dentro da família.
O câncer colorretal hereditario sem polipose é
Recentemente, estudos mostam que alterações
uma síndrome autossômica dominante de predisposição
missense ou silenciosas podem interferir no splicing
ao câncer colorretal. Mutações germinativas nos genes de
normal do RNA mensageiro. Splicing aberrantes podem
reparo de DNA (MLH1, MSH2,MSH6, PMS2 e PMS1)
ocorrer por mutações que alteram regiões de exonic
são a causa da Síndrome de Lynch. Embora mutações
splicing enhancers (ESEs) ou exonic splicing silencers.
nonsense (códon prematuro de parada), frameshift
(mudam a leitura de aminoácidos da proteína), de sitio de
splicing (perda de exon inteiro ou parte dele) e deleções
genômicas sejam consideradas patogênicas, a avaliação de
mutações missense (troca de aminoácido) e silenciosas
(sem troca do aminoácido) continuam difíceis de serem
classificadas pelos oncogeneticistas.
Tradicionalmente, uma
mutação
A grande maioria das alterações missenses tem sido
avaliada através de testes funcionais in vitro, partindo da
premissa de que essas alterações missense são expressas na
proteína mutada. Porém, estudos realizados na molécula
de RNA mensageiro mostram que algumas alterações
missenses e nonsenses são capazez de causar a perda
completa do exon que se encontram ou levar a formação
missense
é
Comentário do Artigo: Splicing Aberrante nos Genes MLH1 e MSH2,
por Variantes Intrônicas e Exônicas
de novos sitios ocultos de splicing.
Das 19 alterações raras encontradas em pacientes
que preenchiam critérios clínicos para a síndrome
forma, podendo levar a sítios aberrantes de splicing
com sérias conseqüências na proteína.
Embora
estudos
de
segregação
sejam
de Lynch, cinco delas eram alterações intrônicas. considerados como prova de patogenicidade, é
Das variantes exônicas examinadas através do RNA
importante deixar claro que análises de segregação em
mensageiro neste estudo, pelo menos cinco delas foram
uma grande família não podem ser aplicadas a outras
definidas como de patogênicas, além de outras duas famílias não relacionadas, visto que essas alterações não
alterações que possivelmente afetam o correto splicing
foram avaliadas por estudos funcionais ou de RNAm.
do RNAm. Somente seis variantes não apresentaram
Em resumo, a análise do RNAm mostrou
níveis diferentes de expressão ao nível do RNAm, desse que uma grande parte das alterações encontradas
modo, não alterando os níveis de expressão protéica.
são capazes de causar efeitos deletérios na proteína,
Alguns programas computacionais de predição
devido a perdas de exons ou ativação de sítios novos
de splicing verificaram que a grande maioria das de splicing. Diante disso, a análise do RNAm deve ser
alteraçõe missense publicadas nos grandes bancos de o primeiro passo em estudos que tem como objetivo
dados disponíveis, estão localizadas em ESEs, dessa avaliar a patogenicidade de variantes não-classificadas.
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