Severa hipertensão pulmonar com ibuprofeno L-lisina em dois
neonatos pré-termos
Pediatrics: originally published online April 9, 2012
Apresentação: Paula Fernandes Oliveira
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 12 de maio de 2012
Internato - ESCS - Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)
Introdução
•Persistência do canal arterial (PCA) é comum em
recém-nascidos prematuros
•Consequências:
Devido ao aumento de fluxo pulmonar




Congestão pulmonar
Insuficiência cardíaca
Hemorragia cardíaca
Doença pulmonar crônica
Devido ao sequestro de sangue da
circulação sistêmica pela PCA

Insuficiência renal

Enterocolite necrotizante

Leucomalácia periventricular
Introdução


Tratamento variável
Indometacina x Ibuprofeno
 Igualmente
efetivos para fechamento da PCA
* Ibuprofeno:
 Menos
sequelas
 Menor risco de enterocolite necrosante
Relato de Caso

Caso 1
 Bebê
gemelar de 24 semanas e 4 dias
 Parto cesárea por apresentação pélvica
 Peso ao nascer de 690 g
 Apgar 2, 6 e 7
 Mãe com 33 anos, não realizou pré-natal
 Diabetes gestacional
 Exame toxicológico de urina positivo para cocaína
Caso 1


Recebeu 1 dose de betametasona antes do parto
Dia 1:


Recém-nascido (RN) submetido a ventilação mecânica e
terapia com surfactante
Dia 4:

Ecocardiograma:


Anatomia intracardíaca normal, leve achatamento septal, forame
oval patente, ausência de regurgitação tricúspide, PCA de
tamanho moderado, retorno venoso pulmonar aumentado
compatível com fluxo no canal da esquerda para direita.
RN estável com ventilação convencional com FIO de 0,4
2
Caso 1
Foi tratado com 3 doses de ibuprofeno com
intervalo de 24h entre elas
 Após 3ª dose, apresentou evento hipoxêmico e
hipotensão, necessitando de vários bolus de
dopamina e dobutamina e ventilação oscilatória de
alta frequência
 Iniciado óxido nítrico inalatório sem melhora
 Colhida hemocultura e iniciada antibioticoterapia
empírica
* Hemocultura negativa!

Caso 1

Dia 9:

Ecocardiograma:



Manteve em uso de ventilação oscilatória de alta frequência,
óxido nítrico, dopamina, dobutamina e dexametasona
Dia 13


Hipertensão pulmonar severa, pressão sistólica do ventrículo direito
suprassistêmica, dilatação do átrio e ventrículo direitos, shunt da
direita para esquerda pelo forame oval, regurgitação tricúspide
moderada, achatamento septal severo, pequeno shunt da direita
para esquerda pelo canal arterial
Iniciado sildenafil sem melhora
Dia 14

Evoluiu para óbito.
Relato de Caso

Caso 2
 Bebê
de 26 semana e 3 dias, PIG, 439 g
 Mãe de 20 anos com pré-eclâmpsia e síndrome HELLP
 Parto cesárea por apresentação pélvica incompleta
(modo de pés)
Caso 2




Intubado na sala de parto
Apgar 2, 6 e 8
Colocado em ventilação oscilatória de alta
frequência e recebeu 3 doses de surfactante
Permaneceu estável em ventilação oscilatória até o
quinto dia
Caso 2

Dia 5:

Ecocardiograma

PCA grande, shunt da esquerda para direita com baixa
velocidade predizendo pressão da artéria pulmonar próxima à
sistêmica, forame oval patente com shunt da esquerda para
direita, regurgitação tricúspide moderada, achatamento septal
moderado
Tratado com ibuprofeno (3 doses)
 Após 2ª dose iniciou hipoxemia e hipotensão, necessitando
de reposição volêmica vigorosa, vasopressores e suporte
ventilatório crescente
 Sem melhora evoluiu com acidose metabólica persistente e
anúria

Caso 2

Dia 8 :
 Ecocardiograma:
 Severa
hipertensão pulmonar, pressão sistólica do ventrículo
direito suprassistêmica, shunt da direita para esquerda pelo
forame oval e fluxo de artéria pulmonar diminuído.
Regurgitação tricúspide discreta que não podia ser
quantificada. Severa dilatação de ventrículo direito com
moderada a severa hipocinesia.
 Iniciada
prostaglandina resultando em melhora da
pressão, acidose e débito urinário
 Permaneceu estável por 2 dias
Caso 2

Dia 11
 Queda
súbita da pressão arterial que não respondeu
a volume e vasopressores, evoluindo para óbito
Discussão



Ibuprofeno vem sendo usado no lugar da
indometacina para tratar PCA por possuir menos
efeitos colaterais.
Ensaios clínicos mostraram efetividade equivalente.
Porém os presentes autores observaram 2 casos
com hipertensão pulmonar severa após ibuprofeno,
sem resposta a terapia medicamentosa.
Discussão


O único fator de risco dos casos, foi a exposição
intra-útero a cocaína do 1º RN(a exposição à
cocaína é um fator de risco para a hipertensão
pulmonar)
Ambos possuíam resistência vascular pulmonar
aumentada no primeiro ecocardiograma:
 Porém
no caso 1 o shunt no canal era da esquerda
para direita associado a retorno venoso pulmonar
aumentado para átrio esquerdo.
 No caso 2 isso provavelmente se deveria a hipoxemia
crônica intra-útero devido a pré-eclampsia materna.
Discussão


Foi decidido tratar o PCA, apesar da resistência
vascular pulmonar aumentada devido ao grande
tamanho do canal, shunt da esquerda para direita
contínuo e risco de sobrecarga de volume para o
coração esquerdo.
Gournay et al(2004)
 Foram
relatados 3 casos de hipertensão pulmonar
associada ao uso profilático de ibuprofeno,
parcialmente atribuídos a alta resistência vascular
pulmonar.
Discussão

Atrasar o tratamento pode ter prevenido o
desenvolvimento de hipertensão pulmonar nos
pacientes. Contudo sucesso do tratamento
farmacológico do PCA é reduzido após o 7º dia e
o tratamento cirúrgico está associado a outras
morbidades e complicações.
Discussão





Os presentes autores observaram severa hipertensão
pulmonar após o uso do ibuprofeno
O fechamento do PCA piorou o estado clinico dos
pacientes.
No contexto de severa hipertensão pulmonar, o shunt
direita-esquerda através do ductus permite manter o
débito cardíaco direito e descompressão do ventrículo
direito sistêmico (circulação fetal)
O fechamento do shunt da direita para esquerda com
o ibuprofeno mostrou reversão do contorno septal
ventricular normal, indicando pressão ventricular direita
suprasistêmica
Consequeência deste fato: fluxo sanguíneo pulmonar
reduzido e insuficiência ventricular levando a
hipoxemia e hipotensão intratáveis.
Discussão

No 2º RN houve a tentativa de abertura do canal
com prostaglandina. Foi observado melhora na
pressão, oxigenação e acidose metabólica,
provavelmente graças a melhora do fluxo sistêmico
pela abertura do canal ou ação vasodilatadora
direta das prostaglandinas.
Discussão

Revisão da Literatura:

Gournay et al (3 casos de hipertensão pulmonar com o uso de
ibuprofeno) (2004)
 Ensaio clínico randomizado usando profilaxia com ibuprofeno
para PCA em pré-termos.
 O estudo foi interrompido após 3 episódios de hipoxemia
refratária com hipertensão pulmonar após a primeira dose.
 Foram aventadas outras explicações, como:
-a administração precoce de ibuprofeno pode ter prevenido a
diminuição normal da resistência vascular pulmonar
-o uso da tromethamine (tris-hydroxymethyl-aminomethane) como
solução tampão na preparação do ibuprofeno que pode ter
causado precipitação precipitado e microembolização nos
pulmões.
Discussão

Revisão da Literatura:
 Mosca
 Série
et al (2002):
de casos com 227 pé-termos com PCA, tratados com
ibruprofeno L-lysine
 3 RN desenvolveram hipertensão pulmonar moderada que
resolveu com óxido nítrico.
Discussão

Revisão da Literatura:
 Bellini
et al (2006):
 Relato
1 RN de 32 semanas que desenvolveu hipertensão
pulmonar após a o uso de ibuprofeno L-lysine
 Foi observado hipoxemia severa após a segunda dose, e
ecocardiograma mostrou fechamento do canal arterial e
severa hipertensão pulmonar que respondeu a óxido nítrico.
Discussão

Revisão da Literatura:
 Adamska
 Ensaio
et al(2005):
clínico comparando a eficácia do ibuprofeno e
indometacina no tratamento da PCA.
 1 dos 16 casos no grupo do ibuprofeno desenvolveu
hipertensão pulmonar, necessitando interromper o
tratamento.
Discussão

Revisão da Literatura:

Aranda et al(2009):
 Ensaio
clínico randomizado usando placebo e ibuprofeno Llysine para tratamento precoce (até 72h) de PCA.
 Foi observado hipertensão pulmonar em 2 casos do grupo
do ibuprofeno e 1 caso no grupo placebo.
Discussão

Revisão da Literatura:
 Vários
estudos compararam a indometacina e o
ibuprofeno para tratamento da PCA, mas não foi
incluída a hipertensão pulmonar como um resultado
(referencias 12 e 13)
Discussão

Revisão da Literatura:
 Katakam
et al(2010):
 Estudo
retrospectivo com uma amostra limitada.
 Foi visto uma mortalidade aumentada no grupo do
ibuprofeno (duas vezes maior que no grupo da
indometacina) (17,2% vs 9,2%, p=0.19)*.
 As causas das mortes não foram relatadas.
*não significativo
Discussão

A realização de estudos maiores, prospectivos e
randomizados é necessária para investigar a
relação entre tratamento com ibuprofeno,
hipertensão pulmonar e mortalidade.
Discussão


Ambas drogas, indometacina e ibuprofeno foram
vistos como eficazes no tratamento da PCA.
A Hipertensão pulmonar deve ser considerada um
efeito adverso raro porém grave do ibuprofeno
(tanto preparações com tromethamine ou L-lysine),
caso o RN evolua com hipoxemia e hipotensão após
administração da droga.
Discussão



Em função do risco menor de enterocolite
necrosante, Ohisson et al numa revisão recente pela
Cochrane recomendou o uso do ibuprofeno para
tratamento da PCA.
Ibuprofeno também tem sido preferido em prétermos com função renal anormal.
No entanto, os clínicos devem contrabalançar este
benefício do ibuprofeno com um possível efeito
fatal da hipertensão pulmonar
Discussão
Ibuprofeno deve ser usado com cautela na
presença de resistência vascular pulmonar
aumentada e outros fatores de risco como uso
materno de cocaína e insuficiência placentária
crônica.
O uso de prostaglandinas na tentativa de reabrir o
canal deve ser considerado se, após o uso do
ibuprofeno, RN evoluir com hipertensão pulmonar
associada a hipotensão e hipoxemia refratárias.

Discussão


Recentemente, o tratamento da PCA em pré-termos
tem se tornado controverso.
Em função da falta de benefícios do tratamento,
efeitos colaterais importantes e altas taxas de
fechamento espontâneo, uma conduta mais
conservadora é defendida por alguns especialistas
no tratamento da PCA em pré-termos.
Observações - (Dr.Paulo R. Margotto)
Quanto à hipertensão pulmonar e uso do ibuprofeno endovenoso:Clicar
o que sabíamos em 2004?
aqui!
O USO DO IBUPROFENO NO FECHAMENTO DO CANAL
ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO

Jacob Aranda
(Canadá)
Quanto à hipertensão pulmonar persistente do RN e o uso do ibuprofeno:
a ocorrência de hipertensão pulmonar persistente HPP do RN foi relatado
após a administração de ibuprofeno tamponado com THAM
(trishydroxymetyl aminomethane), levando ao término precoce do ensaio. Tal
fato não foi observado com o ibuprofeno lysine. Parece haver uma
diferença entre estas duas drogas. Estamos estudando para tentarmos
entender. Gournay e cl (2002; 2004) coordenaram estudo randomizado,
duplo cego com grupo placebo para a avaliação do uso profilático do
ibuprofeno em RN pré-termos (abaixo de 28 semanas de idade
gestacional); os RN foram randomizados para receber 3 doses de
ibuprofeno ou placebo dentro de 6 horas de vida; após o dia 3, o DAP
sintomático foi tratado com ibuprofeno curativo, indometacina ou cirurgia.
O objetivo final do estudo foi a avaliação da necessidade cirurgia para o
fechamento do DAP. Os achados deste estudo pararam prematuramente
após o envolvimento de 135 RN devido a 3 casos de severa hipertensão
pulmonar no grupo profilático. A hipoxemia resolveu rapidamente com o
uso do óxido nítrico inalado
Em 2009, Aranda et al relataram 2 casos de hipertensão pulmonar com o
uso do ibuprofeno L-lysine emum estudo randomizado, duplo cego e
placebo controlado com o uso de ibuprofeno endovenoso (L-lysine)
para o fechamaneto do canal arterial (detectado pelo
ecocardiograma) dentro das primeiras 72 horas nos pré-termos
extremos (500g a 1000g)
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial on intravenous
ibuprofen L-lysine for the early closure of nonsymptomatic patent
ductus arteriosus within 72 hours of birth in extremely low-birth-weight
infants.
Aranda JV, Clyman R, Cox B, Van Overmeire B, Wozniak P, Sosenko I,
Carlo WA, Ward RM, Shalwitz R, Baggs G, Seth A, Darko L.
Am J Perinatol. 2009 Mar;26(3):235-45
Não há relato de hipertensão pulmonar com o uso do
ibuprofeno oral
Avaliação do uso do ibuprofeno oral em recém-nascidos prematuros
com persistência do canal arterial (Tema Livre apresentado no 34o
Congresso Brasileiro de Pediatria-8-12/outubro de 2009, Brasília)
Autor(es): Alessandra de Cássia G. Moreira, Fernanda Miranda de Oliveira,
Paulo Roberto Margotto
(estudo realizado na Unidade de Neonatologia do HRAS também
não evidenciou esta complicação)
Ibuprofeno oral versus venoso para o fechamento do canal
arterial:ensaio controlado radomizado em recém-nascidos de
extremo baixo peso
Autor(es): Erdeve O, Yurttutan S et al. Apresentação: Camila Venturim;
Laura Teixeira ; Sarah Ribeiro Issy; Paulo R. Margotto
Eficácia e segurança do ibuprofeno oral versus ibuprofeno venoso
nos recém-nascidos pré-termos de muito baixo peso com
persistência do canal arterial
Autor(es): Tulin Gokmen, Omer Erdeve, Nahide Altug, Serife Suna Oguz,
Nurdan Uras, and Ugur Dilmen. Realizado por Paulo R. Margotto
Persistência do Canal Arterial (PCA)
Autor(es): Viviana I. Sampietro Serafin, Alessandra, Alessandra de
Cássia Gonçalves Moreira, Paulo R. Margotto
Portanto, ao usar o ibuprofeno endovenoso para o fechamento do canal arterial,
estar atento a ocorrência de hipertensão pulmonar , o que NÃO PARECE OCORRER
com o ibuprofeno oral. As evidências
mostram que a conduta mais conservadora é a mais racional
OBRIGADA!
Paula Fernandes
Saúde da Criança – ESCS –Grupo D -Turma VII (12/3/2012)