CEJANA CASIMIRO DE DEUS CARDOSO
RADIOTERAPIA PARA PACIENTES PORTADORES DE
OFTALMOPATIA DE GRAVES: AVALIAÇÃO CLÍNICA E RADIOLÓGICA
Tese apresentada à Universidade Federal de São
Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do
Título de Mestre em Ciências
Orientador: Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto
Co-orientador: Dr. Paulo Gois Manso
SÃO PAULO
2009
Cardoso, Cejana Casimiro de Deus
Radioterapia para pacientes portadores de oftalmopatia de Graves: avaliação
clínica e radiológica / Cejana Casimiro de Deus Cardoso. -- São Paulo, 2009.
x, 57f.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de
Medicina. Programa de Pós-graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas.
Título em inglês: Radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy patients: clinical and
radiological evaluations
1. Oftalmopatia de Graves. 2. Radioterapia. 3.Corticoterapia.
4. Ressonância magnética
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM
Chefe do Departamento:
Prof. Dr. Sérgio Aron Ajzen
Coordenador da Pós-graduação:
Prof. Dr. Giuseppe D’Ippolito
iii
Aos meus pais, marido, irmãos e toda família, pelo
incondicional incentivo e apoio na concretização de
mais
esta
importante
etapa
profissional. Amo todos vocês.
iv
da
minha
vida
Agradecimentos
Ao Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto pela orientação, incentivo, disponibilidade e
apoio na realização deste trabalho, e por sua grande amizade.
Aos Drs. Paulo Gois Manso e Ângela Maria Borri Wolosker, que sempre
dispuseram-se a colaborar e ajudar em tudo aquilo que lhes foi solicitado.
À Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto, responsável pelo laboratório de
Radioterapia Experimental Prof. Dr. Camillo Segreto do Setor de Radioterapia da
UNIFESP-EPM, pelo imensurável apoio e incentivo na realização deste estudo.
Ao físico Adelmo José Giordani pela amizade e contribuição na execução deste
trabalho.
A todos os médicos da Oftalmologia e Diagnóstico por Imagem da UNIFESPEPM, pela fundamental participação na realização dos tratamentos.
Aos Drs. Rodrigo Souza Dias, Joyce Gruenwaldt, Geison Moreira Freire, Ana
Paula Diniz Fortuna, Sílvia Cláudia dos Santos Braga, Carina Fernandes Potamianos e
Ravenna Nogueira de Carvalho pelo grande auxílio e colaboração no tratamento dos
pacientes.
À enfermeira Patrícia e equipe de Enfermagem do Setor de Radioterapia
UNIFESP-EPM, Regina, Fátima, Mariana, Dores, Orquídea, Salomé e Néia pelo auxílio
no atendimento aos pacientes.
Às secretárias Bernadete e Sandra, pela colaboração na coleta de dados.
A todos os amigos que, direta ou indiretamente, colaboraram na execução deste
trabalho.
À Sra. Andrea Puchnick Scaciota pela diagramação e formatação.
v
Sumário
Dedicatória .....................................................................................................................................
iv
Agradecimentos ............................................................................................................................
v
Listas ............................................................................................................................................... viii
Resumo ..........................................................................................................................................
xii
1 INTRODUÇÃO ..........................................................................................................................
1
1.1 Objetivo....................................................................................................................................
5
2 REVISÃO DA LITERATURA .................................................................................................
6
3 PACIENTES E MÉTODOS ....................................................................................................
9
3.1 Planejamento, simulação e tratamento ............................................................................ 11
3.2 Análise estatística ................................................................................................................. 12
4 RESULTADOS .......................................................................................................................... 14
4.1 Análise descritiva................................................................................................................... 14
4.2 Avaliação clínica .................................................................................................................... 16
4.2.1 Análise da melhora clínica dos sinais e/ou sintomas ................................................ 16
4.2.2 Distribuição dos sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento .................... 19
4.2.3 Comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do
tratamento ...................................................................................................................................... 20
4.2.4 Avaliação da diminuição do número de sinais e/ou sintomas após o
tratamento ...................................................................................................................................... 22
4.2.4.1 Idade.................................................................................................................................. 22
4.2.4.2 Sexo................................................................................................................................... 23
4.2.4.3 Tabagismo ....................................................................................................................... 24
4.2.4.4 Doença de base da tiroide ........................................................................................... 25
4.2.4.5 Diabetes mellitus ............................................................................................................ 26
4.2.5 Uso de corticoide ............................................................................................................... 27
4.2.6 Avaliação da atividade inflamatória ............................................................................... 27
vi
4.3 Avaliação radiológica............................................................................................................ 29
4.3.1 Diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda .............................................. 30
4.3.2 Diminuição da espessura da musculatura ocular....................................................... 31
4.3.3 Diminuição da intensidade de sinal da musculatura ocular ..................................... 35
5 DISCUSSÃO .............................................................................................................................. 37
6 CONCLUSÕES ......................................................................................................................... 43
7 ANEXOS ..................................................................................................................................... 44
8 REFERÊNCIAS ......................................................................................................................... 52
Abstract
Bibliografia consultada
vii
Lista de quadros e tabelas
Quadro 1
Escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado.................
Tabela 1
Análise descritiva dos pacientes em estudo .................................................. 15
Tabela 2
Análise descritiva comparativa entre os pacientes do grupo I
9
(radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) ....................... 16
Tabela 3
Distribuição dos sinais e/ou sintomas de lacrimejamento, diplopia,
hiperemia conjuntival e sensação de corpo estranho ocular antes e
depois do tratamento .......................................................................................... 17
Tabela 4
Distribuição dos sintomas de fotofobia e prurido ocular antes e depois
do tratamento ........................................................................................................ 18
Tabela 5
Comparação da distribuição dos sinais e/ou sintomas de
lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival, sensação de corpo
estranho ocular, fotofobia e prurido ocular no grupo I (radioterapia
exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) ................................................ 19
Tabela 6
Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas
conforme a variável sexo ................................................................................... 23
Tabela 7
Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas
conforme a variável tabagismo ......................................................................... 24
Tabela 8
Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas
conforme a variável doença de base da tiroide ............................................ 25
Tabela 9
Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas
conforme a variável diabetes mellitus ............................................................. 26
Tabela 10
Avaliação do processo inflamatório, segundo o escore de atividade
clínica (CAS) de Mourits et al modificado, nos olhos direito e
esquerdo, antes e depois do tratamento ........................................................ 28
Tabela 11
Diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda ................................ 30
viii
Tabela 12
Comparação da diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda
entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e
corticoterapia) ...................................................................................................... 30
Tabela 13
Diminuição da espessura da musculatura ocular à direita......................... 31
Tabela 14
Comparação da diminuição da espessura da musculatura ocular à
direita, entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e
corticoterapia) ...................................................................................................... 32
Tabela 15
Diminuição da espessura da musculatura ocular à esquerda................... 33
Tabela 16
Comparação da diminuição da espessura da musculatura ocular à
esquerda, entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e
corticoterapia) ...................................................................................................... 34
Tabela 17
Diminuição da intensidade de sinal da musculatura ocular, na
sequência T2 da RM ........................................................................................... 35
Tabela 18
Comparação da diminuição da intensidade de sinal da musculatura
ocular, na sequência T2 da RM, entre o grupo I (radioterapia
exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) ................................................ 36
ix
Lista de figuras
Figura 1
Distribuição dos sinais e/ou sintomas de lacrimejamento, diplopia,
hiperemia conjuntival e sensação de corpo estranho ocular antes e
depois do tratamento ............................................................................................. 18
Figura 2
Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas
antes e depois do tratamento .............................................................................. 20
Figura 3
Distribuição individual do número de sinais e/ou sintomas antes e
depois do tratamento ............................................................................................. 21
Figura 4
Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas
antes e depois do tratamento, considerando o grupo I (radioterapia
exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) .................................................. 21
Figura 5
Diagrama de dispersão da diminuição do número de sinais e/ou
sintomas e a idade dos pacientes....................................................................... 22
Figura 6
Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável
sexo............................................................................................................................ 23
Figura 7
Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável
tabagismo ................................................................................................................. 24
Figura 8
Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável
doença de base da tiroide .................................................................................... 25
Figura 9
Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável
diabetes mellitus ..................................................................................................... 26
Figura 10 Distribuição do uso de corticoide entre os pacientes no início da
radioterapia e na reavaliação após o tratamento ...................................... 27
Figura 11 Distribuição do processo inflamatório nos olhos direito e esquerdo antes
e depois do tratamento ............................................................................. 29
x
Lista de abreviaturas e símbolos
AL
Acelerador linear
CAS
Clinical activity score
cm
Centímetro
g
Grama
Gy
Gray
HAS
Hipertensão arterial sistêmica
Hb
Hemoglobina
HLA
Human leukocyte antigen
Ht
Hematócrito
Int. sinal
Intensidade de sinal
Leuco
Leucócitos
m.
Músculo
MV
Mega volt
mg/dia
miligrama/dia
mm
Milímetros
NS
Não significante
Plaq
Plaquetas
RM
Ressonância magnética
RT
Radioterapia
T3
Triiodotironina
T4
L-tiroxina
THS
Thyroid-stimulating hormone
SPSS
Statistical Package for Social Sciences
UNIFESP/EPM
Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina
xi
Resumo
Objetivo: Avaliar a melhora clínica e radiológica de pacientes com oftalmopatia de
Graves, submetidos à radioterapia em órbitas concomitante ou não à corticoterapia.
Métodos e materiais: Foram avaliados dezoito pacientes (36 órbitas) submetidos à
radioterapia em órbitas com dose total de 10 Gy, fracionado em 1 Gy uma vez por
semana durante 10 semanas, sendo que nove destes pacientes utilizaram corticoide
concomitante. Os pacientes foram avaliados clinicamente através de questionário
verbal e pela avaliação do escore de atividade clínica (CAS) e radiologicamente através
de parâmetros de ressonância magnética (RM), antes e seis meses após o tratamento.
Resultados: Após o tratamento houve melhora completa da dor ocular, edema
palpebral, acuidade visual e motilidade ocular. Ocorreu diminuição significante dos
sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival e sensação de corpo
estranho nos olhos. Os pacientes apresentaram significante redução da atividade
inflamatória no olho esquerdo, e no olho direito, todos foram classificados como
quiescentes. À RM observou-se nítida diminuição da espessura das musculaturas
oculares e intensidade de sinal bilateralmente. A análise comparativa entre os grupos I
(radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) não mostrou diferença
estatística em relação aos parâmetros clínicos e radiológicos avaliados. Conclusão: A
radioterapia associada ou não à corticoterapia, em doses baixas e esquema protraído,
mostrou-se eficaz e segura, conforme verificado pela melhora clínica e radiológica e
constitui uma atraente opção terapêutica para os pacientes com oftalmopatia de
Graves.
xii
1 INTRODUÇÃO
A doença de Graves, também conhecida como doença de Von Basedow, foi
descrita pela primeira vez por Parry em 1825
(1)
. Esta enfermidade representa a
etiologia mais comum de hipertiroidismo. Caracteriza-se por formação e secreção
excessivas de hormônio tiroideo e por bócio difuso. Outros achados incluem
oftalmopatia, dermopatia e, raramente, acropatia tiroidea
(2)
. Quanto à incidência, é
cinco a dez vezes mais freqüente em mulheres do que em homens, pode manifestar-se
em qualquer faixa etária, porém o pico de incidência ocorre entre a segunda e quarta
décadas de vida (3).
A oftalmopatia de Graves é uma condição autoimune da órbita, intimamente
associada ao hipertiroidismo da doença de Graves, embora cada uma dessas
condições possa ocorrer independente da outra. A oftalmopatia pode anteceder,
coincidir ou suceder o hipertiroidismo. Existem, entretanto, casos de oftalmopatia
associados ao hipotiroidismo (3%) ou mesmo aparecimento em pacientes em
eutiroidismo (7 a 10%)
pacientes
(3,6,7)
(4,5)
. A doença é clinicamente aparente em 20% a 50% dos
. Apesar da oftalmopatia ser severa em apenas 3% a 5% dos indivíduos
afetados, a qualidade de vida é muito prejudicada mesmo em pacientes com
acometimento leve da doença (8,9).
A patogênese da oftalmopatia relaciona-se com a ativação de linfócitos T, que
invadem a órbita e secretam citoquinas. Estas citoquinas atuam de modo parácrino e
induzem os fibroblastos a produzir glicosaminoglicanos. A secreção excessiva destas
moléculas hidrofílicas juntamente com a infiltração linfocitária resulta em aumento da
pressão osmótica, importante edema tecidual e oftalmopatia clínica
(5,10,11,12)
. Após
diminuição do processo inflamatório, ocorre fibrose muscular. O exame histopatológico
mostra infiltração de células T e algumas células musculares exibem antígeno HLA
classe II, os mesmos que são vistos na glândula tiroide. Não há evidência comprovada
de que anticorpos específicos contra o tecido orbital façam parte do processo
patogênico primário. Antígenos células T específicos exercem papel relevante no início
do distúrbio, porém, alguns anticorpos servem como marcadores da inflamação
muscular extraocular
(1)
. Os tecidos geralmente afetados pelos anticorpos são a
gordura orbitária, a musculatura direcional dos olhos e os músculos das pálpebras (3).
2
Os sinais e sintomas mais comumente descritos são dor ocular, hiperemia
conjuntival, retração palpebral, lagoftalmo, edema palpebral, edema de carúncula,
quemose, diplopia, proptose axial, fotofobia, lacrimejamento, sensação de corpo
estranho nos olhos, diminuição da acuidade visual e disfunção da motilidade ocular. O
envolvimento orbitário pode ser uni ou bilateral e pode ser simétrico ou não (1,4,5,10,13).
A gravidade da doença também varia. No grau mais leve, o paciente se queixa
de retração e edema palpebral, lacrimejamento, fotofobia, sensação de corpo estranho
e desconforto retrobulbar, enquanto na doença mais severa, há perda da função visual
com baixa da acuidade visual, envolvimento da musculatura ocular extrínseca e
proptose com exposição corneana (4).
O tratamento da oftalmopatia de Graves baseia-se primariamente no controle da
função tiroideana e eliminação de fatores de risco, como o tabagismo. A restauração da
função tiroideana por ser medicamentosa (propiltiuracil ou metimazol) e em caso de
falha terapêutica opta-se por iodoterapia ou cirurgia (tireoidectomia subtotal). A
iodoterapia pode ser também a primeira escolha, antes mesmo do uso de propiltiuracil
ou metimazol
(1)
. O efeito da iodoterapia na evolução da oftalmopatia de Graves é
bastante controverso. Alguns autores acreditam que este tipo de tratamento pode em
10% dos casos agravar a oftalmopatia e em 10 anos, há 50% de chance de o paciente
evoluir com hipotiroidismo (1,5).
Entre as medidas terapêuticas possíveis para a oftalmopatia severa, podem ser
realizados esquemas com glicocorticoides em altas doses, cirurgia de descompressão
orbitária e radioterapia externa em órbitas (3).
A corticoterapia é uma opção terapêutica utilizada na fase inflamatória da
doença, promovendo alívio temporário dos sintomas e sinais flogísticos como a dor, a
hiperemia conjuntival e palpebral, além do edema palpebral e quemose da conjuntiva.
A prednisona, administrada via oral, é a droga mais utilizada em dose de 60 mg/dia por
cerca de 4 a 6 meses, dependendo da reposta ao tratamento. A via endovenosa é
reservada a pacientes com quadro inflamatório severo e comprometimento visual
importante, nos quais se deseja uma reposta rápida. A dose usual é de 0,5 a 1,0 g de
metilprednisolona por dia durante 3 dias, em regime hospitalar para monitorização das
possíveis complicações sistêmicas
(4)
. Este tipo de tratamento é muitas vezes limitado
devido aos efeitos colaterais desta medicação, como aumento de peso, hipertensão,
hiperglicemia e até mesmo diabetes mellitus corticoinduzida (1).
3
A cirurgia pode ser realizada com finalidades funcional e estética. As mais
indicadas são para correção de estrabismo, cirurgia para retração palpebral e a de
descompressão orbitária. O procedimento cirúrgico de descompressão orbitária é
indicado em pacientes com proptose grave acompanhada de ceratite ou úlcera de
córnea, dor ocular, diplopia significante, neuropatia óptica compressiva ou glaucoma
secundário (1,5). Comorbidades clínicas e recusa do paciente ao procedimento cirúrgico,
são possíveis contraindicações a este tipo de tratamento. A cirurgia pode ainda estar
associada a morbidades e complicações, como o aparecimento pós-operatório ou piora
da diplopia (14).
Em relação à radioterapia, esta tem sido utilizada como tratamento para estes
pacientes, pois propicia baixos índices de morbidades e significativa melhora
sintomática. Verifica-se que a radioterapia é bem tolerada, segura e apresenta baixos
índices de complicações a longo prazo. Nenhum caso de tumor secundário à radiação
foi diagnosticado e o risco de retinopatia induzida foi considerado muito baixo, se
utilizadas técnica e dose apropriadas (14).
Diversos protocolos de radioterapia são relatados na literatura
(11,15)
. O esquema
preconizado em muitos países é a administração da dose de 20 Gy, em frações diárias
de 2 Gy durante 10 dias
(16)
. Outros protocolos incluem a administração de 10 Gy em
frações diárias de 1 Gy durante 10 dias e 20 Gy em frações semanais de 1 Gy durante
20 semanas
(11)
. Estudo de Kahaly et al
(11)
, comparando estes três esquemas de
tratamento, mostrou que protocolos com doses maiores ou menores de radiação têm
taxas similares de resposta, mas o esquema protraído (20 Gy em frações semanais de
1 Gy durante 20 semanas) é mais efetivo e melhor tolerado que os tratamentos com
frações diárias. Certamente, tratamento com dose baixa e eficaz é desejável. Desta
forma, torna-se atrativo um protocolo fracionado, protraído, com redução da dose total,
especialmente se eficácia similar àqueles que empregam doses maiores pode ser
obtida, ainda com a vantagem de menor dose em tecidos normais adjacentes. Em
países como a Alemanha, doses menores (2.5 -10 Gy) são também administradas
(12)
.
O racional para tais tratamentos, com doses relativamente baixas de radiação, baseiase na bem estabelecida radiossensibilidade dos linfócitos, já que estes são
considerados importantes efetores desta desordem, diminuindo conseqüentemente o
processo inflamatório
(11,12)
. No entanto, a resposta a estas doses baixas ainda não
estão bem estabelecidas na literatura.
4
Em vista do exposto, a proposta do presente estudo é avaliar a melhora clínica
dos sintomas e/ou sintomas e verificar a resposta ao tratamento utilizando parâmetros
da ressonância magnética (RM), em pacientes portadores de oftalmopatia de Graves,
com o protocolo de 10 Gy, em frações semanais de 1 Gy durante 10 semanas,
associados ou não à corticoterapia.
5
1.1 Objetivo
O objetivo do presente estudo é avaliar a melhora clínica dos sinais e/ou sintomas
e verificar a resposta radiológica, utilizando parâmetros da ressonância magnética, em
pacientes portadores de oftalmopatia de Graves submetidos à radioterapia associada
ou não à corticoterapia, com o protocolo de 10 Gy, em frações semanais de 1 Gy
durante 10 semanas
6
2 REVISÃO DA LITERATURA
O final do século XIX foi um período onde ocorreram grandes descobertas que
revolucionaram o mundo científico. Em 1895, o físico alemão William Conrad Röentgen
descobriu os raios-X. Posteriormente, em 1896, o físico francês Antoine Henry
Becquerel constatou a radioatividade natural do urânio e suas características
semelhantes às dos raios-X. Em 1898, o casal Pierre e Marie Curie isolou o rádio,
substância que apresentava atividade 2 milhões de vezes maior que o já conhecido
urânio (17).
A terapia com rádio começou em 1901, após a famosa “queimadura” de
Becquerel, que esqueceu um tubo contendo esta substância no bolso de seu colete.
Após ter apresentado uma reação severa de pele, no local que estava próximo ao
material radioativo, foi diagnosticada dermatite causada pelo rádio. Como tal material
provocava resposta biológica, sugeriu-se sua utilização como agente terapêutico (17).
A radioterapia em órbitas é utilizada há mais de 80 anos no tratamento de
pacientes com oftalmopatia severa de Graves. Primeiros relatos descrevem
tratamentos utilizando baixas doses, colimações insuficientes e feixes de raios-x de
baixa energia, com resultados desanimadores. Um dos primeiros resultados
satisfatórios foi publicado por Thomas e Woods em 1936. Durante a década de 1950 –
1960 vários autores obtiveram resultados favoráveis em estudos, porém com pequeno
número de pacientes e utilizando diferentes técnicas de tratamento (18).
Inicialmente o alvo era direcionado para a hipófise e o hipotálamo, por
acreditarem que o fator exoftalmogênico era de origem hipofisária ou decorrente de
uma disfunção hipotalâmica. Posteriormente, estudos sobre a patogênese da doença,
direcionaram corretamente o alvo do tratamento para a órbita (19).
Em 1973, foi publicado trabalho que sugeria a radioterapia como tratamento para
pacientes com oftalmopatia severa de Graves, utilizando feixes de raios-X bem
colimados, de alta energia e gerados por aceleradores lineares
(18)
. Estudo realizado
em 1982, já mostrava a radioterapia como o regime terapêutico isolado mais eficaz
para melhora da proptose ocular, principalmente em pacientes que iniciavam o
tratamento mais precocemente (20).
7
Diversos trabalhos avaliaram índices de resposta à radioterapia e esta foi
classificada como boa a excelente em 18% a 77%
(21,22,23,24,25)
. Dados da literatura
revelam que pacientes submetidos a este tipo de tratamento não necessitam
posteriormente utilizar corticoide em 71% a 90% dos casos, preservando-os dos efeitos
colaterais associados a esta medicação (21,26,27,28) .
A associação de radioterapia à corticoterapia, dois métodos terapêuticos bem
estabelecidos no tratamento da oftalmopatia severa, foi avaliada por diversos autores.
Verificou-se em estudo onde a radioterapia externa foi associada à corticoterapia
retrobulbar, 80% de melhora dos sintomas oculares, sendo que 25% foi classificada
como boa a excelente e 55%, como discreta
(29)
. Pilarska et al
(30)
resultado classificado como bom a muito bom e Tsujino et al
, obtiveram 97% de
(31)
, 68% de bom a
excelente. O tratamento combinado mostrou melhores índices de resposta sintomática
em comparação com a radioterapia ou corticoterapia exclusiva (32,33,34).
Devido aos diversos efeitos colaterais da corticoterapia, vários autores avaliaram
a resposta com radioterapia exclusiva. Em 1993, foi publicado estudo “duplo cego”
randomizado, em que a radioterapia foi comparada à corticoterapia via oral e ambos os
tratamentos foram igualmente efetivos, porém, devido à melhor tolerabilidade, a
radioterapia foi indicada como o tratamento de primeira escolha (35).
Ao contrário de vários trabalhos mostrando resultados satisfatórios, em 2000, foi
publicado estudo prospectivo randomizado, “duplo cego”, no qual não se observou
efeito terapêutico benéfico para os pacientes submetidos à radioterapia (36). No entanto,
em revisão de literatura publicada em 2007, onde foram avaliados diversos estudos
prospectivos e randomizados, verificou-se com exceção de um, que a radioterapia
constitui procedimento seguro e eficaz (9,37,38).
Na década de 70 foram incluídos exames de imagem na avaliação de pacientes
com oftalmopatia de Graves. Em 1979, foi publicado um dos primeiros trabalhos que
demonstrava a importância da tomografia computadorizada no diagnóstico destes
pacientes. Neste trabalho foi avaliada a porcentagem de simetria de acometimento da
musculatura extraocular, a associação com sintomas clínicos e os grupos musculares
mais acometidos (39).
Demonstrou-se uma significante e direta correlação entre o escore clínico de
atividade inflamatória e a espessura da musculatura ocular observada na tomografia
8
computadorizada
(40)
. Neste mesmo ano, foi publicado trabalho enfatizando a
importância da tomografia na avaliação da extensão da doença, escolha do tipo e
tempo do tratamento, planejamento da radioterapia e no seguimento dos pacientes (41).
Na década de 90, a ressonância magnética começou a ser utilizada para
verificação da resposta ao tratamento. Em 1991, foram utilizados parâmetros da
ressonância magnética para avaliação do tipo e resposta à radioterapia
(42)
.
Posteriormente, autores sugeriram a utilização deste exame de imagem no diagnóstico
e na avaliação da evolução da atividade da doença, baseado na análise da intensidade
de sinal da musculatura na sequência T2
(43,44)
. A ressonância magnética ficou,
portanto, consagrada como o método diagnóstico de escolha, pois permitia a
diferenciação entre alterações fibróticas e edematosas, parâmetro não avaliável pela
tomografia computadorizada (45).
Quanto à dose ideal para radioterapia em pacientes portadores de oftalmopatia
severa de Graves, esta não está ainda bem estabelecida. Diversos esquemas já foram
propostos, com doses finais variando de 2,4 a 30 Gy, em diversos esquemas de
fracionamento. Em 1995, foi publicado estudo onde se comparou através de
parâmetros de ressonância magnética, a eficácia das doses de 10 Gy e 24 Gy
associadas à corticoide sistêmico. Os melhores índices de resposta ocorreram para os
pacientes que fizeram dose total de 24 Gy
(43)
. Em 2000, foram comparados três
esquemas de tratamento: 20 Gy com frações de 1 Gy uma vez por semana, 20 Gy com
frações de 2 Gy diariamente e 10 Gy com frações diárias de 2 Gy, utilizando
parâmetros clínicos e radiológicos através de RM. Observaram-se taxas similares de
resposta para os três esquemas, porém o fracionamento semanal foi o mais efetivo e
melhor tolerado pelos pacientes
(11)
. Em 2003, foi publicado novo estudo comparando
dose final de 2.4 Gy com a dose de 16 Gy, e sugeriu-se que a dose final do tratamento
não deve exceder 2.4 Gy (12).
Considerando
os
dados
previamente
apresentados
e
a
conhecida
radiossensibilidade dos linfócitos, o desenvolvimento de estratégias terapêuticas com
doses menores e eficazes de radiação é de grande interesse clínico, com a finalidade
de otimização da radioterapia.
9
3 PACIENTES E MÉTODOS
No período de maio de 2005 a junho de 2007, 18 pacientes portadores de
oftalmopatia de Graves foram encaminhados rotineiramente pelo Departamento de
Oftalmologia da UNIFESP/EPM ao Setor de Radioterapia, para realização de
radioterapia externa em órbitas com megavoltagem. Os pacientes foram divididos em
dois grupos, sendo o grupo I os que realizaram radioterapia exclusiva (9 pacientes) e o
grupo II aqueles que iniciaram a radioterapia com uso de corticoide (9 pacientes).
Os pacientes foram avaliados inicialmente pelo oftalmologista, que utilizou o escore
de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado
(40)
, para caracterizar processo
inflamatório ativo. Este critério define atividade inflamatória pela presença de três ou
mais sinais e sintomas (quadro 1).
Quadro 1 – Escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado
Sinais e sintomas
Olho direito
Olho esquerdo
Dor espontânea
( )
( )
Dor a movimentação ocular
( )
( )
Hiperemia difusa de conjuntiva
( )
( )
Hiperemia palpebral
( )
( )
Edema palpebral
( )
( )
Quemose
( )
( )
Edema de carúncula
( )
( )
Olho direito
Olho esquerdo
Total
Escore de atividade
( ) Ativo (>3)
( ) Ativo (>3)
( ) Quiescente (0 – 2)
( ) Quiescente (0 – 2)
Para este estudo prospectivo foram adotados os seguintes critérios de inclusão:
− pacientes com diagnóstico de oftalmopatia de Graves com CAS maior ou igual a
três;
− Pacientes com CAS menor que três, mas com sinais e/ou sintomas característicos
de oftalmopatia de Graves, previamente descritos.
10
Os critérios de exclusão estabelecidos foram:
− pacientes submetidos à cirurgia oftalmológica de descompressão prévia;
− idade menor que 18 anos;
− gestantes;
− pacientes com retinopatia;
− pacientes com neuropatia óptica.
A corticoterapia concomitante a radioterapia foi utilizada em nove destes
pacientes, de acordo com critérios definidos pelo médico oftalmologista assistente. A
ausência de resposta ao corticoide, o aparecimento de efeitos colaterais e/ou a
melhora dos sintomas inflamatórios após o início da radioterapia, foram critérios
estabelecidos para suspensão da medicação.
Todos os pacientes incluídos foram informados sobre o tratamento e assinaram
o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 1).
Antes do início do tratamento, os pacientes foram analisados conforme
instrumento de avaliação, desenvolvido para obtenção de dados (anexo 2), onde
constaram diversos itens como: antecedentes pessoais (tabagismo, diabetes mellitus)
tratamentos realizados, como corticoterapia (tempo e período de uso), iodoterapia e
cirurgia em órbitas. Foram também analisadas as provas de função tiroideana.
Os pacientes do grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e
corticoterapia) foram acompanhados durante o tratamento com consulta médica
semanal, anotação e orientação quanto a eventuais queixas (anexo 3).
A avaliação clínica dos pacientes foi realizada através de um questionário verbal,
realizado antes do tratamento e seis meses após o mesmo, relativo à presença ou
ausência de dez sinais e/ou sintomas, comumente apresentados por pacientes com
oftalmopatia de Graves (anexo 4). Neste mesmo período, foi analisado o escore de
atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado, juntamente com oftalmologista
assistente.
Em relação à avaliação radiológica, todos os pacientes do estudo realizaram RM
de órbitas antes do tratamento. Foram analisados os seguintes parâmetros: alteração
da espessura da musculatura ocular, presença e dimensão da proptose ocular e
alteração da intensidade de sinal, verificados na seqüência T2 (anexo 4). Devido a
11
problemas técnicos na gravação dos exames no aparelho de RM, a intensidade de
sinal não foi avaliada em dois pacientes (11,1%). Foi considerada normal espessura da
musculatura ocular ≤ 0,5 cm, exoftalmometria ≤ 2,0 cm e intensidade de sinal na
sequência T2 ≤ 1,2. A avaliação da diminuição destes parâmetros foi realizada nos
pacientes com medidas acima dos referidos valores e considerado que houve
diminuição quando as medidas normalizaram (resposta completa) ou reduziram
parcialmente (diminuição ≥ 0,1 cm da espessura da musculatura ocular e proptose;
diminuição ≥ 0,1 da intensidade de sinal).
A RM de órbitas foi repetida num período de 6 meses após o tratamento, com
avaliação e comparação dos mesmos parâmetros acima mencionados.
3.1 Planejamento, simulação e tratamento
O planejamento foi realizado pelo radioterapeuta juntamente com o físico em
simulador Acuity, marca Varian. O paciente foi posicionado em decúbito dorsal e foi
utilizada máscara termoplástica própria para imobilização da região craniana e
delimitação dos campos de tratamento. Foram incluídas as órbitas bilateralmente, com
proteção das estruturas normais adjacentes envolvidas no campo. O isocentro foi
definido no limite anterior do campo e foram utilizados colimadores assimétricos.
Posteriormente foram definidos os contornos das órbitas, musculaturas e cristalinos, no
plano axial correspondente ao centro do campo. Com auxílio do sistema de
planejamento Eclipse, marca Varian, foram observadas as curvas de isodose e
escolhida a mais adequada, caracterizada por aquela que melhor englobava o volume
alvo.
Todos os pacientes fizeram um “portal filme”, aprovado pelo médico responsável
antes do início do tratamento.
O tratamento foi realizado em AL de 6 MV, marca Varian, com campos
laterolaterais, paralelos e opostos, 10 frações semanais de 1 Gy, com dose final de 10
Gy (tempo total de tratamento de 10 semanas). Durante o tratamento realizou-se
revisão semanal, para avaliação da evolução clínica dos sintomas, da toxicidade aguda
e orientação, conforme anteriormente mencionado. Caso o paciente apresentasse
12
diminuição da proptose durante o tratamento, o mesmo era replanejado para
adequação do volume alvo.
3.2 Análise estatística
A análise de todas as informações coletadas nesta pesquisa foi inicialmente feita
de forma descritiva.
Para as variáveis de natureza quantitativa foram calculadas algumas medidas
resumo, como média, desvio padrão, entre outras, e confeccionados gráficos do tipo
boxplot e diagrama de dispersão e de perfis individuais.
Os boxplots são gráficos que apresentam a distribuição dos valores tomando a
mediana como referência. São construídas “caixas”, cuja mediana é representada por
uma linha no interior das mesmas. Essas “caixas” representam os valores do intervalo
interquartil, referentes aos valores compreendidos entre o percentil 25 e o percentil 75.
Desta forma, 50% dos valores centrais da distribuição encontram-se na média.
Na parte superior e na inferior dessas caixas, são traçadas as chamadas
“cercas”, que representam o limite superior e o inferior, respectivamente. O limite
superior é calculado pela soma do valor do percentil 75 com uma vez e meia o valor do
intervalo interquartil, sendo traçado somente até o valor máximo existente no banco de
dados, que se encontre nesse limite. O limite inferior, por analogia, é calculado
segundo a subtração de uma vez e meia o interquartil do percentil 25, sendo traçado
até o valor mínimo existente no banco de dados.
As variáveis de natureza qualitativa foram analisadas através do cálculo de
freqüências absolutas e relativas, além da construção de gráficos de barras.
As análises inferenciais empregadas com o intuito de confirmar ou refutar
evidências encontradas na análise descritiva foram:
•
Teste de McNemar para comparação entre a porcentagem da ocorrência dos
sintomas e avaliação do processo inflamatório antes e depois do tratamento.
•
Teste t-Student para amostras pareadas com o objetivo de comparar o número
total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento.
13
•
Teste exato de Fischer para comparação da distribuição dos sinais e/ou
sintomas antes e depois o tratamento, considerando o grupo I (radioterapia
exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia)
•
Análise de variância com medidas repetidas para comparação do número total
de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento, considerando o grupo I
(radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia)
•
Regressão linear múltipla com o objetivo de avaliar se a diminuição do número
de sinais e/ou sintomas após o tratamento está relacionada a fatores como sexo,
tabagismo, função da tiroide, diabetes e idade.
Em todas as conclusões obtidas através das análises inferenciais fixou-se em
0,05 ou 5% (p < 0,05) o nível de rejeição da hipótese de nulidade, assinalando-se com
um asterisco (*) os valores significantes e pela indicação (NS) os não significantes.
Os dados foram digitados em planilhas do Excel 2000 / Windows para o
adequado armazenamento das informações. As análises estatísticas foram realizadas
com o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 11.0 for
Windows.
14
4 RESULTADOS
4.1 Análise descritiva
A análise descritiva da amostra da presente pesquisa está apresentada na
tabela 1. A idade dos pacientes variou entre 21 e 71 anos, com mediana de 49 anos e
desvio-padrão de 15,1 anos. A maioria dos pacientes era do sexo feminino (88,9%),
não tabagista (83,3%), portador de hipertiroidismo (77,8%) como doença de base da
tiroide e não apresentava diabetes mellitus (88,9%). Cinquenta por cento dos pacientes
iniciaram a radioterapia utilizando corticoide. Em relação a tratamentos prévios, quatro
pacientes (22,2%) já haviam sido submetidas à iodoterapia e nenhuma à cirurgia em
órbitas.
A análise descritiva comparativa entre os pacientes do grupo I (radioterapia
exclusiva) e do grupo II (radioterapia e corticoterapia) está demonstrada na tabela 2.
15
Tabela 1 – ANÁLISE DESCRITIVA DOS PACIENTES EM ESTUDO SEGUNDO
IDADE, SEXO, TABAGISMO, DOENÇA DE BASE DA TIROIDE, DIABETES
MELLITUS E USO DE CORTICOIDE
Variáveis
Número de pacientes
Idade mediana
Porcentagem (%)
49 anos
Sexo
Masculino
2
11,1
Feminino
16
88,9
Total
18
100,0
Não
15
83,3
Sim
3
16,7
Total
18
100,0
Eutiroidismo
1
5,6
Hipotiroidismo
3
16,7
Hipertiroidismo
14
77,7
Total
18
100,0
Não
16
88,9
Sim
2
11,1
Total
18
100,0
Não
9
50,0
Sim
9
50,0
Total
18
100,0
Tabagismo
Doença de base da tiroide
Diabetes mellitus
Uso de corticoide
16
Tabela 2 – ANÁLISE DESCRITIVA COMPARATIVA ENTRE OS PACIENTES DO
GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E DO GRUPO II (RADIOTERAPIA E
CORTICOTERAPIA)
Variáveis
Grupo I
Grupo II
Número de
pacientes
Porcentagem
(%)
Número de
pacientes
Porcentagem
(%)
Masculino
0
0,0
2
11,1
Feminino
9
50,0
7
38,9
Total
9
50,0
9
50,0
Não
7
38,9
8
44,4
Sim
2
11,1
1
5,5
Total
9
50,0
9
50,0
Eutiroidismo
0
0,0
1
5,5
Hipotiroidismo
2
11,1
1
5,5
Hipertiroidismo
7
38,9
7
38,9
Total
9
50,0
9
50,0
Não
7
38,9
9
50,0
Sim
2
11,1
0
0,0
Total
9
50,0
9
50,0
Sexo
Tabagismo
Doença de base da tiroide
Diabetes mellitus
4.2 Avaliação clínica
4.2.1 Análise da melhora clínica dos sinais e/ou sintomas
Na avaliação da melhora clínica dos sinais e/ou sintomas apresentados pelos
pacientes, observou-se que, antes do tratamento, 11 pacientes (61,1%) apresentaram
dor ocular, 12 (66,7%) edema palpebral, 7 (38,9%) diminuição da acuidade visual e 2
17
pacientes (11,1%) diminuição da motilidade ocular. Depois do tratamento, todos os
pacientes relataram melhora completa dos sinais e sintomas acima referidos.
A distribuição dos sinais e sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia
conjuntival e sensação de corpo estranho está apresentada na tabela 3 e na figura 1.
Dados relativos aos sintomas de fotofobia e prurido ocular estão apresentados na
tabela 4.
Tabela 3 – DISTRIBUIÇÃO DOS SINAIS E/OU SINTOMAS DE LACRIMEJAMENTO,
DIPLOPIA, HIPEREMIA CONJUNTIVAL E SENSAÇÃO DE CORPO ESTRANHO
OCULAR ANTES E DEPOIS DO TRATAMENTO
Número de
pacientes
Porcentagem
(%)
pa
Antes
13
72,2
<0,001*
Depois
1
5,6
Antes
10
55,6
Depois
2
11,1
Antes
11
61,1
Depois
1
5,6
Antes
7
38,9
Depois
1
5,6
Sinais e/ou sintomas
Lacrimejamento
Diplopia
0,008*
Hiperemia conjuntival
0,002*
Sensação de corpo estranho ocular
a
nível descritivo do teste de McNemar
* valor significante
0,031*
18
Figura 1. Distribuição dos sinais e/ou sintomas de lacrimejamento (A), diplopia (B), hiperemia conjuntival
(C) e sensação de corpo estranho ocular (D) antes e depois do tratamento
Tabela 4 – DISTRIBUIÇÃO DOS SINTOMAS DE FOTOFOBIA E PRURIDO OCULAR
ANTES E DEPOIS DO TRATAMENTO
Número de pacientes
Porcentagem (%)
pa
Antes
5
27,8
0,125 (NS)
Depois
1
5,6
Antes
6
33,3
Depois
1
5,6
Sintomas
Fotofobia
Prurido ocular
a
0,063 (NS)
nível descritivo do teste de McNemar
A diminuição do prurido ocular mostrou apenas significância marginal.
19
4.2.2 Distribuição dos sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento
Tabela 5 – COMPARAÇÃO DA DISTRIBUIÇÃO DOS SINAIS E/OU SINTOMAS DE
LACRIMEJAMENTO, DIPLOPIA, HIPEREMIA CONJUNTIVAL, SENSAÇÃO DE
CORPO ESTRANHO OCULAR, FOTOFOBIA E PRURIDO OCULAR NO GRUPO I
(RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA) ANTES
E DEPOIS DO TRATAMENTO
Sinais e/ou sintomas
pa
Número de pacientes
Grupo I
Grupo II
Total
Antes
7
6
13
Depois
0
1
1
Antes
3
7
10
Depois
0
2
2
Antes
5
6
11
Depois
0
1
1
Lacrimejamento
0,462 (NS)
Diplopia
>0,999 (NS)
Hiperemia conjuntival
Sensação de corpo estranho
>0,999 (NS)
0,286 (NS)
Antes
5
2
7
Depois
0
1
1
Antes
3
2
5
Depois
1
0
1
Antes
3
3
6
Depois
0
1
1
Fotofobia
>0,999 (NS)
Prurido ocular
a
nível descritivo do teste exato de Fischer
>0,999 (NS)
20
4.2.3 Comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e
depois do tratamento
O estudo do comportamento do número total de sinais e/ou sintomas antes e
depois da radioterapia com ou sem corticoide está apresentado nas figuras 2 e 3. A
linha em vermelho na figura 6 representa a média antes e depois do tratamento.
Número total de sinais e/ou sintomas
7
6
5
4
3
2
1
0
p<0,001*
-1
N=
18
18
antes
depois
p: nível descritivo do teste de t-Student
Figura 2. Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas
antes e depois do tratamento
Número de sinais e/ou sintomas
21
7
6
5
4
3
2
1
0
Antes
Depois
Figura 3. Distribuição individual do número de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento
A análise comparativa do número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do
tratamento, considerando o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e
corticoterapia), está apresentada na figura 4.
7
Número total de sinais e/ou sintomas
p=0,623 (NS)
6
5
4
3
2
1
0
antes
depois
-1
N=
9
9
9
I
9
II
Grupo
p: nível descritivo da análise de variância com medidas repetidas
Figura 4. Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do
tratamento, considerando o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia)
22
4.2.4 Avaliação da diminuição do número de sinais e/ou sintomas após o
tratamento
A diminuição do número de sinais e/ou sintomas depois do tratamento foi
investigada considerando a distribuição dos pacientes quanto às variáveis: idade, sexo,
tabagismo, doença de base da tiroide e diabetes mellitus. Os resultados estão
apresentados nas tabelas 6 a 9 e nas figuras 5 a 9.
Diminuição do número de sinias e/ou sintomas
4.2.4.1 Idade
6
p=0,374 (NS)
5
4
3
2
1
0
-1
20
30
40
50
60
70
80
Idade (anos)
p: nível descritivo da regressão linear múltipla
Figura 5. Diagrama de dispersão da diminuição do número de sinais e/ou sintomas
e a idade dos pacientes
23
4.2.4.2 Sexo
Tabela 6 – MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU
SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL SEXO
Sexo
N
Média
Mediana
Mínimo
Máximo
Desviopadrão
Feminino
16
3,4
4,0
0,0
5,0
1,5
Masculino
2
3,5
3,5
3,0
4,0
0,7
Total
18
3,4
4,0
0,0
5,0
1,4
0,692 (NS)
nível descritivo da regressão linear múltipla
Diminuição do número de sinais e/ou sintomas
a
pa
6
p=0,692 ((NS)
5
4
3
2
1
0
-1
N=
16
2
f eminino
masculino
Sexo
Figura 6. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável sexo
24
4.2.4.3 Tabagismo
Tabela 7 – MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU
SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL TABAGISMO
Tabagismo
N
Média
Mediana
Mínimo
Máximo
Desviopadrão
Não
15
3,5
4,0
0,0
5,0
1,5
Sim
3
3,0
3,0
2,0
4,0
1,0
Total
18
3,4
4,0
0,0
5,0
1,4
0,937(NS)
nível descritivo da regressão linear múltipla
Diminuição do número de sinais e/ou sintomas
a
pa
6
p=0,937 (NS)
5
4
3
2
1
0
-1
N=
15
3
não
sim
Tabagismo
Figura 7. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável tabagismo
25
4.2.4.4 Doença de base da tiroide
Tabela 8 – MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU
SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL DOENÇA DE BASE DA TIROIDE
Tiroide
N
Média
Mediana
Mínimo
Máximo
Desviopadrão
Eutiroidismo
1
3,0
3,0
3,0
3,0
–
Hipotiroidismo
3
3,7
4,0
3,0
4,0
0,6
Hipertiroidismo
14
3,4
4,0
0,0
5,0
1,5
Total
18
3,4
4,0
0,0
5,0
1,4
nível descritivo da regressão linear múltipla
Diminuição do número de sinais e/ou sintomas
a
6
p=0,855 (NS)
5
4
3
2
1
0
-1
N=
1
14
3
Eutiroidismo
Hipertiroidismo
Hipotiroidismo
Doença de base da Tireóide
Figura 8. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas
e a variável doença de base da tiroide
pa
0,855
(NS)
26
4.2.4.5 Diabetes mellitus
Tabela 9 – MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU
SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL DIABETES MELLITUS
Diabetes
N
Média
Mediana
Mínimo
Máximo
Desviopadrão
Não
16
3,3
4,0
0,0
5,0
1,4
Sim
2
4,0
4,0
4,0
4,0
0,0
Total
18
3,4
4,0
0,0
5,0
1,4
0,291(NS)
nível descritivo da regressão linear múltipla
Diminuição do número de sinais e/ou sintomas
a
pa
6
p=0,291 (NS)
5
4
3
2
1
0
-1
N=
16
2
não
sim
Diabetes mellitus
Figura 9. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável diabetes mellitus
27
4.2.5 Uso de corticoide
Os resultados relativos à porcentagem de pacientes utilizando corticoide no
início da radioterapia e na reavaliação após o tratamento estão apresentados na figura
10.
Pacientes (%)
100
80
50,0%
60
40
0,0%
20
0
Início da RT
Reavaliação
Uso de corticoide
Figura 10. Distribuição do uso de corticoide entre os pacientes no início da radioterapia
e na reavaliação após o tratamento
4.2.6 Avaliação da atividade inflamatória
A atividade inflamatória, verificada de acordo com escore de atividade clínica
(CAS) de Mourits et al modificado, está apresentada na tabela 10 e na figura 11.
28
Tabela 10 – AVALIAÇÃO DO PROCESSO INFLAMATÓRIO, SEGUNDO ESCORE
DE ATIVIDADE CLÍNICA (CAS) DE MOURITS ET AL MODIFICADO, NOS OLHOS
DIREITO E ESQUERDO, ANTES E DEPOIS DO TRATAMENTO
Olho
Número de pacientes
Porcentagem (%)
Ativo
13
72,2
Quiescente
5
27,8
Total
18
100,0
Ativo
0
0,0
Quiescente
18
100,0
Total
18
100,0
Ativo
14
77,8
Quiescente
4
22,2
Total
18
100,0
Ativo
1
5,6
Quiescente
17
94,4
Total
18
100,0
pa
ANTES
Direito
b
DEPOIS
ANTES
Esquerdo
<0,001*
DEPOIS
a
nível descritivo do teste de McNemar
b
o teste de McNemar não pode ser aplicado
Todos os pacientes (100%) apresentaram diminuição do processo inflamatório
no olho direito, de acordo com o escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al
modificado.
29
Figura 11. Distribuição do processo inflamatório nos olhos direito (A) e esquerdo (B)
antes e depois do tratamento
4.3 Avaliação radiológica
A análise descritiva dos parâmetros radiológicos – proptose ocular, espessura da
musculatura ocular e intensidade de sinal na seqüência T2 da RM (todos avaliados à
direita e à esquerda) – está apresentada nas tabelas 11 a 18.
30
4.3.1 Diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda
Tabela 11 – DIMINUIÇÃO DA PROPTOSE OCULAR À DIREITA E À ESQUERDA
Olho
Direito
Esquerdo
Número de pacientes
Porcentagem (%)
Não
10
55,6
Sim
6
33,3
Sem proptose
2
11,1
Total
18
100,0
Não
9
50,0
Sim
7
38,9
Sem proptose
2
11,1
Total
18
100,0
Tabela 12 – COMPARAÇÃO DA DIMINUIÇÃO DA PROPTOSE OCULAR À DIREITA
E À ESQUERDA ENTRE O GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II
(RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA)
Olho
Direito
Esquerdo
a
pa
Número de pacientes
Grupo I
Grupo II
Total
Não
6
4
10
Sim
2
4
6
Sem proptose
1
1
2
Total
9
9
18
Não
6
3
9
Sim
2
5
7
Sem proptose
1
1
2
Total
9
9
18
nível descritivo do teste exato de Fischer
0,608 (NS)
0,315 (NS)
31
4.3.2 Diminuição da espessura da musculatura ocular
Tabela 13 – DIMINUIÇÃO DA ESPESSURA DA MUSCULATURA OCULAR À
DIREITA
Músculo
Reto medial
Reto lateral
Reto inferior
Reto superior
Número de pacientes
Porcentagem (%)
Não
4
22,2
Sim
9
50,0
Espessura normal
5
27,8
Total
18
100,0
Não
1
5,6
Sim
6
33,3
Espessura normal
11
61,1
Total
18
100,0
Não
4
22,2
Sim
9
50,0
Espessura normal
5
27,8
Total
18
100,0
Não
0
0,0
Sim
6
33,3
Espessura normal
12
66,7
Total
18
100,0
32
Tabela
14
–
COMPARAÇÃO
DA
DIMINUIÇÃO
DA
ESPESSURA
DA
MUSCULATURA OCULAR À DIREITA, ENTRE O GRUPO I (RADIOTERAPIA
EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA)
Músculo
Reto medial
Reto lateral
Reto inferior
Reto superior
pa
Número de pacientes
Grupo I
Grupo II
Total
Não
2
2
4
Sim
4
5
9
Espessura normal
3
2
5
Total
9
9
18
Não
1
0
1
Sim
1
5
6
Espessura normal
7
4
11
Total
9
9
18
Não
3
1
4
Sim
4
5
9
Espessura normal
2
3
5
Total
9
9
18
Não
0
0
0
Sim
1
5
6
Espessura normal
8
4
12
Total
9
9
18
a
nível descritivo do teste exato de Fischer
b
o teste exato de Fischer não pode ser aplicado
>0,999 (NS)
0,286 (NS)
0,559 (NS)
b
33
Tabela 15 – DIMINUIÇÃO DA ESPESSURA DA MUSCULATURA OCULAR À
ESQUERDA
Músculo
Reto medial
Reto lateral
Reto inferior
Reto superior
Número de pacientes
Porcentagem (%)
Não
4
22,2
Sim
9
50,0
Espessura normal
5
27,8
Total
18
100,0
Não
0
0,0
Sim
7
38,9
Espessura normal
11
61,1
Total
18
100,0
Não
4
22,2
Sim
9
50,0
Espessura normal
5
27,8
Total
18
100,0
Não
1
5,6
Sim
4
22,2
Espessura normal
13
72,2
Total
18
100,0
34
Tabela
16
–
COMPARAÇÃO
DA
DIMINUIÇÃO
DA
ESPESSURA
DA
MUSCULATURA OCULAR À ESQUERDA, ENTRE O GRUPO I (RADIOTERAPIA
EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA)
Músculo
Reto medial
Reto lateral
Reto inferior
Reto superior
pa
Número de pacientes
Grupo I
Grupo II
Total
Não
2
2
4
Sim
4
5
9
Espessura normal
3
2
5
Total
9
9
18
Não
0
0
0
Sim
2
5
7
Espessura normal
7
4
11
Total
9
9
18
Não
2
2
4
Sim
4
5
9
Espessura normal
3
2
5
Total
9
9
18
Não
0
1
1
Sim
0
4
4
Espessura normal
9
4
13
Total
9
9
18
a
nível descritivo do teste exato de Fischer
b
o teste exato de Fischer não pode ser aplicado
>0,999 (NS)
b
>0,999 (NS)
b
35
4.3.3 Diminuição da intensidade de sinal da musculatura ocular
Tabela 17 – DIMINUIÇÃO DA INTENSIDADE DE SINAL DA MUSCULATURA
OCULAR, NA SEQUÊNCIA T2 DA RM
Músculo
Reto medial direito
Reto inferior direito
Reto medial esquerdo
Reto inferior esquerdo
Número de pacientes
Porcentagem (%)
Não
2
12,5
Sim
6
37,5
Intensidade normal
8
50,0
Total
16
100,0
Não
1
6,3
Sim
10
62,5
Intensidade normal
5
31,2
Total
16
100,0
Não
4
25,0
Sim
6
37,5
Intensidade normal
6
37,5
Total
16
100,0
Não
3
18,8
Sim
8
50,0
Intensidade normal
5
31,2
Total
16
100,0
36
Tabela 18 – COMPARAÇÃO DA DIMINUIÇÃO DA INTENSIDADE DE SINAL DA
MUSCULATURA OCULAR, NA SEQUÊNCIA T2 DA RM, ENTRE O GRUPO I
(RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA)
Músculo
Reto medial direito
Reto inferior direito
Reto medial
esquerdo
Reto inferior
esquerdo
a
pa
Número de pacientes
Grupo I
Grupo II
Total
Não
2
0
2
Sim
3
3
6
Intensidade
normal
4
4
8
Total
9
7
16
Não
0
1
1
Sim
7
3
10
Intensidade
normal
2
3
5
Total
9
7
16
Não
3
1
4
Sim
4
2
6
Intensidade
normal
2
4
6
Total
9
7
16
Não
2
1
3
Sim
4
4
8
Intensidade
normal
3
2
5
Total
9
7
16
nível descritivo do teste exato de Fischer
0,464 (NS)
0,364 (NS)
>0,999
(NS)
>0,999
(NS)
37
5 DISCUSSÃO
Na literatura, diversos esquemas e fracionamentos de tratamento são propostos
para pacientes com oftalmopatia de Graves, sendo que o mais utilizado é o de 20 Gy, 2
Gy/dia por 2 semanas
(14,33,35,46)
. No presente estudo, utilizou-se o protocolo de
radioterapia com a dose de 10 Gy, 1 Gy por semana durante 10 semanas. A escolha
deste protocolo ocorreu baseada na fisiopatologia da doença, à conhecida
radiossensibilidade dos linfócitos e em estudo prévio de Kahaly et al
(11)
. Este estudo
comparou três esquemas de tratamento: 20 Gy em frações de 2 Gy/dia durante 10
dias; 10 Gy, 1 Gy/dia por 10 dias e 20 Gy com frações de 1 Gy por semana durante um
período de 20 semanas, e observou-se similar eficácia de resposta comparando doses
maiores e menores de radiação e melhor tolerabilidade do esquema protraído de
fracionamento (11).
Os resultados referentes às características dos pacientes com oftalmopatia de
Graves incluídos neste estudo (tabela 1) se comparam favoravelmente aos dados
encontrados na literatura. Observamos prevalência em pacientes do sexo feminino, não
tabagistas, com idade mediana de 49 anos e portadores de hipertiroidismo como
doença de base da tiroide. Davies et al
(1)
descrevem uma prevalência da doença de
Graves no sexo feminino em relação ao masculino de 7-10:1. Pellizzon et al
(47)
observaram 55,6% de pacientes não tabagistas e idade mediana de 45 anos. Segundo
Paves et al
(4)
, a oftalmopatia está associada intimamente ao hipertiroidismo da doença
de Graves.
A análise descritiva comparativa entre os pacientes do grupo I (radioterapia
exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) demonstra que os grupos, apesar de não
terem sido randomizados, são semelhantes e comparáveis (tabela 2).
Em relação à melhora clínica dos sinais e sintomas avaliados, obtivemos
excelente resposta na grande maioria dos pacientes. Observamos melhora completa
da dor ocular, edema palpebral, acuidade visual e da motilidade ocular após o
tratamento. Os sintomas de lacrimejamento, diplopia, sensação de corpo estranho
ocular e o sinal de hiperemia conjuntival apresentaram diminuição estatisticamente
significante (tabela 3 e figura 1). No entanto, a diminuição do sintoma fotofobia não
apresentou significância estatística e a avaliação do sintoma prurido ocular mostrou
38
apenas significância marginal (tabela 4), talvez devido à menor incidência destes
sintomas em nossa amostra. A comparação da melhora clínica dos sinais e/ou
sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival, sensação de corpo
estranho ocular, fotofobia e prurido ocular, nos grupos I (radioterapia exclusiva) e II
(radioterapia e corticoterapia), não mostrou diferença estatisticamente significante.
Acreditamos que isto tenha ocorrido devido à evidente homogeneidade entre os grupos
(tabela 5). Ng et al
(33)
observaram discreta melhora da acuidade visual, em 1 ano, em
pacientes submetidos à corticoterapia e à radioterapia, quando comparado à
corticoterapia exclusiva. O esquema de radioterapia utilizado foi de 20 Gy em 10
frações, durante duas semanas. Mourits et al
(48)
, em estudo realizado com 60
pacientes, compararam após 24 semanas, a melhora da proptose, da retração
palpebral, da motilidade ocular, do escore ocular subjetivo e o do escore de atividade
clínica entre um grupo que havia realizado radioterapia (20 Gy em dez frações) e um
grupo placebo. A melhora da motilidade ocular foi o único destes parâmetros, que
obteve diferença significante. Estudo realizado por Marcocci et al
(46)
com pacientes
submetidos à radioterapia (20 Gy/10 frações/ 2 semanas) e corticoterapia oral, mostrou
36,4% de melhora completa e 15,2% de melhora parcial da diplopia. Na literatura
consultada, não foram encontrados dados relativos à melhora específica dos sinais
e/ou sintomas de dor ocular, edema palpebral, lacrimejamento, hiperemia conjuntival,
sensação de corpo estranho nos olhos, fotofobia e prurido ocular, avaliados após a
radioterapia exclusiva ou associada à corticoterapia.
Considerando o número total de sinais e/ou sintomas por paciente, observou-se
redução significante do mesmo após o tratamento (figuras 2 e 3), mas a análise
comparativa entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia),
não revelou diferença estatística, evidenciando que os dois tratamentos se mostraram
igualmente eficazes (figura 4). Dados relativos à análise deste parâmetro não foram
encontrados na literatura.
A avaliação da diminuição do número de sinais e/ou sintomas após o tratamento
considerando às variáveis sexo, tabagismo, doença de base da tiroide e diabetes
mellitus, não revelou significância estatística (tabelas 6 a 9 e figuras 5 a 9). Diversos
estudos analisaram a relação entre o cigarro e a evolução de pacientes com
oftalmopatia de Graves
(49,50)
. Consenso do EUGOGO (European Group on Grave’s
Orbitopathy) sugere que os pacientes tabagistas devem ser encorajados a parar de
39
fumar
(49)
. Eckstein et al
(50)
avaliaram a influência do cigarro na resposta ao tratamento
dos pacientes submetidos à corticoterapia e radioterapia com dose final de 12 Gy.
Foram avaliados o escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al e os sintomas de
motilidade ocular e proptose. Os autores concluíram que, pacientes não tabagistas,
obtiveram uma redução do CAS e uma melhora da motilidade ocular significantemente
mais rápida e melhor que pacientes tabagistas e que a redução da proptose não foi
significante em nenhum dos dois grupos. Apesar deste fato não ter sido observado no
presente estudo, isto pode ser justificado pelo pequeno número de pacientes
tabagistas. Na literatura consultada, não foram encontrados dados comparativos da
resposta à radioterapia exclusiva ou associada à corticoterapia, considerando as
variáveis sexo, doença de base da tiroide e diabetes mellitus. Vale ressaltar que
pacientes do sexo masculino, com eutiroidismo ou hipotiroidismo e diabéticos,
corresponderam à pequena porcentagem de nossa amostra.
Nossos resultados revelaram que nove (50,0%) pacientes iniciaram a
radioterapia em vigência de corticoterapia, e no período de reavaliação após o
tratamento, nenhum paciente fazia uso de corticoide (figura 10). Apesar de não haver
trabalhos comparando este dado, vale ressaltar a importância da suspensão do uso
contínuo desta medicação. Prummel et al
(35)
compararam a radioterapia, esquema de
20 Gy em 10 frações durante 2 semanas, com o uso de corticoide oral em pacientes
com oftalmopatia de Graves e verificaram que apesar dos dois tratamentos serem
efetivos, os efeitos colaterais foram principalmente observados em pacientes que
realizaram corticoterapia. Dos 28 pacientes avaliados, 18 apresentaram efeitos
colaterais moderados, incluindo hipertensão arterial e ganho de peso, e dois pacientes
tiveram complicações severas de depressão imunológica e herpes zoster recorrente.
Estudo realizado por Marcocci et al
(46)
comparando a eficácia e tolerabilidade do uso
de corticoide endovenoso ou oral associado à radioterapia, mostrou que 85,4% dos
pacientes submetidos à corticoterapia oral apresentaram efeitos adversos ou
complicações, como infecção do trato urinário, intolerância à glicose e características
cushingoides. Estes dados reafirmam a importância da radioterapia como uma opção
terapêutica à corticoterapia, para pacientes com oftalmopatia de Graves em fase
inflamatória.
Na avaliação do processo inflamatório segundo o escore de atividade clínica
(CAS) de Mourits et al modificado, todos os pacientes de nossa amostra apresentaram
40
diminuição do processo inflamatório no olho direito, sendo classificados como
quiescentes após o tratamento. Em relação ao olho esquerdo, apenas um paciente
permaneceu com processo inflamatório classificado como ativo (tabela 10 e figura 11).
Estes dados confirmam a radiossensibilidade dos linfócitos envolvidos na fisiopatologia
da doença. Alguns estudos avaliaram a redução do CAS após a radioterapia. No
estudo de Mourits et al
(48)
supracitado, este parâmetro não teve relevância estatística.
Em contraposição, Marcocci et al
(46)
observaram diminuição estatisticamente
significante do CAS em pacientes submetidos a radioterapia associada a corticoterapia
oral ou endovenosa. A avaliação do CAS é um importante parâmetro que reafirma a
eficácia do esquema de radioterapia proposto por nosso estudo.
A diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda no período avaliado foi de
33,3% e 38,9% dos pacientes, respectivamente (tabela 11). Diversos estudos relatam
que a proptose é um dos parâmetros com menor resposta após o tratamento
(52)
Segundo Cockerham et al
(35,48,51,52)
.
, a proptose apresenta pequena resposta a radioterapia,
sendo observada melhora de apenas 1 a 2 mm. Alguns estudos mostram melhora de
23 a 51% dos pacientes
significante
(35,48)
(28,53)
, enquanto em outros, não é observada mudança
. A comparação da diminuição da proptose nos olhos direito e
esquerdo, entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia),
não mostrou diferença estatisticamente significante (tabela 12). Ng et al
(33)
avaliaram a
proptose através de tomografia computadorizada ou ressonância magnética em
pacientes que realizaram radioterapia em órbitas com corticoide sistêmico ou apenas
corticoterapia e concluíram que o grau de proptose não alterou com a terapia.
Acreditamos que os resultados obtidos sejam decorrentes da fibrose que ocorre após a
diminuição do processo inflamatório. Quanto à comparação entre radioterapia exclusiva
e radioterapia associada à corticoterapia, relativos à diminuição da proptose, não
encontramos referência na literatura consultada.
Setenta e dois por cento de nossos pacientes apresentavam espessamento
anormal dos músculos retos mediais e retos inferiores direito e esquerdo. Este dado
que corrobora os achados da literatura que mostra que estes músculos são os mais
comumente envolvidos
(52)
. Em nosso estudo observamos diminuição considerável da
espessura dos músculos oculares acometidos, após seis meses do tratamento (tabelas
13 e 15), embora sem diferença estatística entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II
(radioterapia e corticoterapia) (tabelas 14 e 16). Na literatura consultada, apenas o
41
estudo de Ng et al
(33)
avaliou este parâmetro, e mostrou redução estatisticamente
significante da espessura da musculatura ocular, no mesmo período, após terapia com
corticoide e radiação. Acreditamos que esta diminuição considerável da espessura da
musculatura esteja relacionada com a redução do edema tecidual envolvido na
patogênese da doença.
Na avaliação da intensidade de sinal dos músculos reto medial e inferior,
observamos evidente diminuição deste parâmetro que variou de 37,7% a 62,5%, o que
corresponde à provável redução do processo inflamatório local (tabela 17). Na literatura
consultada apenas o estudo de Just et al
(42)
avaliou este parâmetro. Foram realizadas
medidas em T2 dos músculos extraoculares e demonstrado que estes dados foram
úteis em predizer a resposta à radioterapia orbitária em pacientes com oftalmopatia de
Graves. A análise comparativa da diminuição da intensidade de sinal da musculatura
ocular, na sequência T2 da RM, entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II
(radioterapia e corticoterapia) não mostrou significância estatística (tabela 18).
Estes resultados mostram a eficácia da radioterapia no tratamento de pacientes
com oftalmopatia de Graves. A literatura utiliza diferentes doses e esquemas de
tratamento, mas observamos que com doses menores e esquema protraído podem-se
obter resultados comparáveis, que foram não apenas clinicamente observados, mas
também
mensurados
e
demonstrados
através
de
parâmetros
radiológicos.
Considerando que se trata de uma doença benigna, a radioterapia pode ser a princípio,
motivo de preocupação e recusa por parte dos pacientes e até mesmo de médicos. A
opção de se utilizar uma dose baixa e um esquema que se adéque melhor à rotina dos
pacientes pode ser um grande atrativo para o uso desta modalidade terapêutica
comprovadamente eficaz e segura.
Durante a reavaliação clínica realizada seis meses após o término do
tratamento, não foi diagnosticada nenhuma complicação decorrente da terapia
realizada. Em estudo com 197 pacientes, com seguimento variando de 1 a 29 anos,
constatou-se que 12% dos pacientes evoluíram com catarata e sem nenhum caso de
neoplasia secundária
(16)
. Revisão realizada por Bradley et al
(54)
mostrou risco de
retinopatia em 10 anos após radioterapia de 1% a 2%. Marcocci et al
(14)
avaliaram a
segurança a longo prazo em 204 pacientes submetidos à radioterapia com dose de 20
Gy, 2 Gy/dia durante 10 semanas, sendo que 44 pacientes foram tratados em
telecobalto e 160 em acelerador linear. Os autores concluíram que quando realizada
42
com técnicas adequadas em pacientes selecionados, é um procedimento seguro, bem
tolerado e com complicações e efeitos colaterais muito limitados.
Desta forma, de acordo com os resultados obtidos no presente estudo,
acreditamos que a radioterapia em dose baixa e esquema protraído, associada ou não
à corticoterapia, apresenta-se como uma opção terapêutica eficaz e segura para
pacientes portadores de oftalmopatia de Graves, com resultados adequados e
comparáveis a outros estudos que utilizaram doses maiores de radiação.
43
6 CONCLUSÕES
Os resultados obtidos no presente trabalho nos permitem concluir que:
1. O número de sinais e/ou sintomas depois do tratamento diminuiu significantemente
em comparação ao número de sinais e/ou sintomas antes, e este achado não se
relacionou com as variáveis idade, sexo, tabagismo, doença de base da tiroide e
diabetes mellitus. Em relação aos parâmetros radiológicos, observou-se evidente
diminuição da espessura das musculaturas oculares e da intensidade de sinal
bilateralmente após o tratamento.
2. A análise comparativa entre os grupos I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e
corticoterapia) não mostrou diferença estatisticamente significante relativa a nenhum
dos parâmetros clínicos e radiológicos avaliados.
44
7 ANEXOS
Anexo 1 – Termo de consentimento livre e esclarecido e aprovação do Comitê de
Ética em Pesquisa da UNIFESP
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
RADIOTERAPIA PARA PACIENTES PORTADORES DE OFTALMOPATIA DE
GRAVES: AVALIAÇÃO CLÍNICA E RADIOLÓGICA
Eu, Cejana Casimiro de Deus Cardoso, aluna da Pós-Graduação da
Universidade Federal de São Paulo, estou realizando um trabalho de pesquisa cujo
título é: Radioterapia para pacientes portadores de oftalmopatia de Graves: avaliação
clínica e radiológica.
Estas informações estão sendo fornecidas para sua participação voluntária neste
estudo, que visa tratar sua oftalmopatia (protrusão dos olhos decorrente de alteração
da
glândula
tiroide).
Você
será
acompanhado
por
médicos
oftalmologistas,
endocrinologistas e radioterapeutas, que irão avaliar a melhora dos sintomas e
eventuais queixas e orientá-lo sobre o tratamento.
A oftalmopatia de Graves é uma das formas de acometimento mais comum em
pacientes com doença de Graves. Em decorrência desta alteração nos olhos, você
pode apresentar um ou mais dos seguintes sinais e sintomas: dor ocular, vermelhidão
na conjuntiva (parte branca dos olhos), diplopia (visão dupla), dificuldade de
movimentar os olhos, edema (inchaço) nas pálpebras, protrusão ocular (“olhos
saltados”).
Existem várias formas de tratamento desta doença, sendo que as mais utilizadas
são através de medicação, cirurgia e radioterapia.
O medicamento mais utilizado nestes casos é o corticoide, que muitas vezes
promove apenas alívio temporário dos sintomas. Possíveis efeitos colaterais desta
45
medicação são: aumento de peso, aumento da pressão arterial e hiperglicemia
(aumento da taxa de açúcar no sangue).
A cirurgia é indicada com finalidade funcional e/ou estética (na tentativa de
melhorar a protrusão dos olhos). O procedimento cirúrgico também pode estar
associado a complicações como aparecimento ou piora da diplopia (vista dupla).
A radioterapia (tratamento com radiação ionizante) é indicada para pacientes
portadores desta doença, que apresentam os sinais e sintomas acima descritos. O
tratamento baseia-se em estudos específicos, que mostram que baixas doses de
radiação, são suficientes e eficazes para sua doença. O seu tratamento será realizado
uma vez por semana, com dose de 1Gy, durante 10 semanas. A dose de radiação
utilizada é considerada baixa para tratamento. Você não ficará contaminado pela
radiação, portanto, após a aplicação, não haverá riscos para as pessoas com quem
você convive. O tratamento é indolor (não dói) e é realizado em um aparelho chamado
acelerador linear, onde você ficará deitado durante poucos minutos, utilizando uma
máscara própria, que facilitará o posicionamento adequado para realização da
aplicação. O campo de tratamento é localizado em órbitas e os possíveis efeitos
colaterais do tratamento, que são catarata (embaçamento das lentes dos olhos),
retinopatia (alteração anormal na retina) e câncer, são muito pouco prováveis de
ocorrerem, devido à baixa dose administrada e a correta técnica de tratamento.
Para sua colaboração precisamos que responda um questionário verbal e você
será avaliado e examinado pelo médico responsável.
Serão estudadas também, as imagens da ressonância magnética, realizadas
antes do tratamento e seis meses após o mesmo.
Você
poderá
ter
acesso,
a
qualquer
tempo,
às
informações
sobre
procedimentos, inclusive solicitar esclarecimentos sobre eventuais dúvidas. Sua
participação é voluntária, com garantia de liberdade da retirada de consentimento a
qualquer momento, deixando de participar do estudo.
As informações obtidas serão analisadas em conjunto com outros pacientes, não
sendo
divulgada
a
identificação
de
nenhum
paciente,
mantendo
portanto,
confidencialidade, sigilo e privacidade de informações.
Estamos à disposição para qualquer esclarecimento nos telefones (11) 55764007 ou 5576-4009, ou via e-mail: [email protected]. Se você tiver
46
alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, pode entrar em contato com
o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Botucatu, 572 - 1º andar – Cj 14, Vila
Clementino, telefone: (11) 5571-1062, fax: (11) 55397162, e-mail: [email protected].
Acredito ter sido suficientemente informado por Cejana Casimiro de Deus
Cardoso, a respeito das informações que li ou que foram lidas para mim, descrevendo
o estudo: Radioterapia para pacientes portadores de oftalmopatia de Graves: avaliação
clínica e radiológica.
Ficaram claros para mim, quais são os propósitos do estudo, as garantias de
confidencialidade, de esclarecimentos permanentes e disponibilidade de assistência no
Hospital São Paulo, por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa.
Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu
consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem que isto traga
prejuízo à continuidade da assistência.
____________________________________
Data: ____ / ____ / ____
Assinatura do sujeito à pesquisa
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e
Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
_____________________________________
Assinatura do pesquisador (carimbo)
Data:____ / ____ / ____
47
48
Anexo 2 – Informações gerais, antecedentes, tratamentos prévios e exames
laboratoriais
INFORMAÇÕES GERAIS
Nome: ____________________________________________________________
RHSP: ______________________________ RT: __________________________
Endereço: _________________________________________________________
Telefone: __________________________________________________________
Data do nascimento: ____/ ____/____ Idade atual:_________________________
Procedência: ______________________ Naturalidade:______________________
Estado civil: ________________________________________________________
Cor: _____________________________Sexo: ____________________________
Grau de escolaridade: ________________________________________________
Profissão: _________________________________________________________
ANTECEDENTES
Tabagista: ( ) Sim ( ) Não Anos / maço: _______________________________
Ex-tabagista: Anos / maço: ________________Quando parou: _______________
Etilista: ( ) Sim ( ) Não Quantidade: __________________________________
Ex-etilista: Quantidade: ________________Quando parou: __________________
Diabetes: ( ) Sim ( ) Não
HAS: ( ) Sim ( ) Não
Outras doenças: ____________________________________________________
Medicamentos em uso: _______________________________________________
Cirurgias prévias: ___________________________________________________
Casos de câncer na família: ( ) Sim ( ) Não Qual: _______________________
49
TRATAMENTO PRÉVIO
Corticoterapia: ( ) Sim ( ) Não
Tempo de uso: _______________ Término:____ / ____ / ____
Medicação: ________________________________________________________
Iodoterapia: ( ) Sim ( ) Não
Período de uso:_____________________________________________________
Cirurgia: ( ) Sim ( ) Não
Quando: ____ / ____ / ____ Qual: _____________________________________
EXAMES LABORATORIAIS
Hemograma pré-RT
Data do exame: ____ / ____ / ____
Hb: ______ Ht: ______ Leuco:__________________________ Plaq: __________
Data
TSH
T3
T4
50
Anexo 3 – Revisões semanais
Data
Queixas
____ / ____ / ____
__________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Data
Queixas
____ / ____ / ____
__________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Data
Queixas
____ / ____ / ____
__________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Data
Queixas
____ / ____ / ____
__________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Data
Queixas
____ / ____ / ____
__________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Data
Queixas
____ / ____ / ____
__________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
51
Anexo 4 – Avaliação clínica e radiológica
AVALIAÇÃO CLÍNICA
Sinal e/ou sintoma
Pré-tratamento
Pós-tratamento
(___ / ___ / ___)
(___ / ___ / ___)
Dor ocular
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Edema palpebral
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Prurido ocular
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Diminuição da motilidade ocular
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Hiperemia conjuntival
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Fotofobia
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Diminuição da acuidade visual
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Diplopia
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Sensação de corpo estranho ocular
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
Lacrimejamento
Sim ( )
Não ( )
Sim ( )
Não ( )
AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA (RM DE ÓRBITAS)
RM pré-tratamento
RM pós-tratamento
(___ / ___ / ___)
(___ / ___ / ___)
Medidas
Proptose à direita
Proptose à esquerda
M. reto medial direito
M. reto lateral direito
M. reto inferior direito
M. reto superior direito
M. reto medial esquerdo
M. reto lateral esquerdo
M. reto superior esquerdo
M. reto inferior esquerdo
Int. sinal
Medidas
Int. sinal
52
8 REFERÊNCIAS
1. Davies TF, Larsen PR. Thyrotoxicosis. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S,
Polonsky KS. Williams Textbook of Endocrinology. 10 nd ed. Philadelphia;
Saunders; 2002. p.374-403.
2. Goldman L, Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna, 22 nd ed. Rio de
Janeiro: Elsevier; 2005. 3280p
3. Vilar L. Endocrinologia Clínica. 3 rd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006.
1024p
4. Paves, L. Oftalmolpatia de Graves: inflamação ou não? Revista eletrônica Universo
Virtual (A revista da Oftalmologia). Julho 2006.
5. Ginsberg J. Diagnosis and management of Graves’ disease. CMAJ 2003;
168(5):575-84.
6. Noth D, Gebauer M, Muller B, Burgi U, Diem P. Graves’ ophtalmopathy: natural
history and treatment outcomes. Swiss Med Wrly. 2001;131:603-9.
7. Abalkhail S, Doi SA, Al-Shoumer KA. The use of corticosteroids versus other
treatments for Graves’ ophthalmopathy: a quantitative evaluation. Med Sci Monit.
2003;9(11):477-83.
8. Balázc, C. Graves' orbitopathy [Abstract]. Orv Hetil 2006;147(22):1011-7.
9. Eich HA, Micke O, Seegenschmiedt MH. Radiotherapy of Graves' ophthalmopathystate
of
the
art
and
review of
the
literature
[Abstract].
Rontgenpraxis
2007;56(4):137-44.
10. Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK. Principles and Practice of
Radiation Oncology. 4nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
2470p.
11. Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S,Hommel G. Low- versus high-dose radiotherapy for
graves ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metabol
2000; 85(1):102-8.
53
12. Gerling J, Kommerell G, Henne K, Laubenberger J, Schulte-Mönting J, Fells P.
Retrobulbar irradiation for thyroid-associated orbitopathy: double blind comparison
between 2.4 and 16 Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(1):182-9.
13. Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM.
Interpretation and validity of changes in scores on the Graves’ ophthalmopathy
quality of questionnaire (GO-QOL) after different treatments. Clin Endocrinol
2001;54:391-8.
14. Marcocci C, Bartalena L, Rocchi R, Marinó M, Menconi F, Morabito E, et al. Longterm safety of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol
Metabol 2003;88(8):3561-6.
15. Perros P, Krassas GE. Orbital irradiation for thyroid-associated orbitopathy:
conventional dose, low dose or no dose? Clin Endocrinol 2002;56:689-91.
16. Marquez SD, Lum BL, McDougall IR, Katkuri S, Levin PS, MacManus M, et al. Long
term results of irradiation for patients with progressive Graves’ ophthalmopathy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(3):766-74.
17. MacKee GM, Cipollaro AC. The radioactive elements. In: MacKee GM, Cipollaro
AC. X-rays and Radium in the treatment of diseases of the skin. Philadelphia: Lea &
Febiger; 1946:19-22.
18. Donaldson SS, Bagshaw MA, Kriss JP. Supervoltage orbital radiotherapy for
Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab.1973; 37(2):276-85.
19. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Rocchi R, Mazzi B, Barbesino G, et al. Orbital
radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(3):245-50.
20. Yamamoto K, Saito K, Takai T, Yoshida S. Treatment of Graves' ophthalmopathy by
steroid
therapy,
orbital
radiation
therapy,
plasmapheresis
and
thyroxine
replacement. Endocrinol Jpn. 1982; 29(4):495-501.
21. Olivotto IA, Ludgate CM, Allen LH, Rootman J. Supervoltage radiotherapy for
Graves' ophthalmopathy: CCABC technique and results. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 1985;11(12):2085-90.
22. Hartmann P, Leclere J, Bey P, Thomas JL, Genton P. Treatment of thyroid
ophthalmopathies by external orbital radiotherapy. Ann Endocrinol (Paris).1986;47
(5):389-94.
54
23. Konishi J, Iida Y, Kasagi K, Misaki T, Arai K, Endo K, at al. Clinical evaluation of
radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. Endocrinol Jpn.1986;33(5):637-44.
24. Takahashi T, Mitsuhashi N, Nagashima H, Sakurai H, Murata O, Ishizeki K, et al.
Clinical experience of radiation therapy for Graves' ophthalmopathy. Radiat
Med.1996;14(6):343-7.
25. Beckendorf V, Maalouf T, George JL, Bey P, Leclere J, Luporsi E. Place of
radiotherapy in the treatment of Graves' orbitopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
1999;43(4):805-15.
26. Palmer D,
Greenberg P, Cornell P, Parker RG. Radiation therapy for Graves'
ophthalmopathy:
a
retrospective
analysis.
Int
J
Radiat
Oncol
Biol
Phys.1987;13(12):1815-20.
27. Sandler HM,
Rubenstein JH, Fowble BL, Sergott RC, Savino PJ, Bosley TM.
Results of radiotherapy for thyroid ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol
Phys.1989;17(4):823-7.
28. Petersen IA, Kriss JP, McDougall IR, Donaldson SS. Prognostic factors in the
radiotherapy
of
Graves'
ophthalmopathy.
Int
J
Radiat
Oncol
Biol
Phys
1990;19(2):259-64.
29. Pinchera A, Marcocci C, Bartalena L, Panucucci M, Marconcini C, Lepri A, et al.
Orbital cobalt radiotherapy and systemic or retrobulbar corticosteroids for Graves'
ophthalmopathy. Horm Res.1987;26(1-4):177-83.
30. Pilarska K, Czekalski S, Syrenicz A, Andrzejewska W, Krzystolik Z, Przerwa D, et al.
Analysis of early results of combined treatment with glucocorticoids and telecobalt
therapy
for
Graves'
disease
ophthalmopathy
[Abstract].
Endokrynol
Pol.1991;42(3):379-88.
31. Tsujino K, Hirota S, Hagiwara M, Fukada S, Takada Y, Hishikawa Y, et al. Clinical
outcomes of orbital irradiation combined with or without systemic high-dose or
pulsed corticosteroids for Graves' ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2000;48(3):857-64.
32. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Bruno-Bossio G, Lepri A, Pinchera A. Orbital
radiotherapy combined with high dose systemic glucocorticoids for Graves'
55
ophthalmopathy is more effective than radiotherapy alone: results of a prospective
randomized study. J Endocrinol Invest. 1991;14(10):853-60.
33. Ng CM, Yuen HKL, Choi KL, Chan MK, Yuen KT, Ng YW, et al. Combined orbital
irradiation and systemic steroids compared with systemic steroids alone in the
management of moderate-to-severe Graves’ophthalmopathy: a preliminary study.
Hong Kong Med J 2005;11 (5):322-30.
34. Stiebel-Kalish H, Robenshtok E, Hasanreisoglu M, Ezrachi D, Shimon I, Leibovici L.
Treatment
modalities for
Graves’ ophthalmopathy:
systematic
review and
metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2708-16.
35. Prummel MF, Mourits MP, Blank L, Berghout A, Koornneef L, Wiersinga WM.
Randomized double-blind trial of prednisone versus radiotherapy in Graves'
ophthalmopathy. Lancet 1993;342(8877):949-54.
36. Gorman CA, Garrity JA, Fatourechi V, Bahn RS, Petersen IA, Stafford SL, et al. A
prospective,
randomized,
double-blind,
placebo-controlled
study
of
orbital
radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology. 2000;108(9):1523-34.
37. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Piantanida E, Lai A, Marinò M, et al. An update
on medical management of Graves' ophthalmopathy. J Endocrinol Invest.
2005;28(5):469-78.
38. Wakelkamp IM, Tan H, Saeed P, Schlingemann RO, Verbraak FD, Blank LE, et al.
Orbital irradiation for Graves' ophthalmopathy: Is it safe? A long-term follow-up
study. Ophthalmology. 2005;111(8):1557-62.
39. Enzman DR, Donaldson SS, Kriss JP. Appearance of Graves' disease on orbital
computed tomography. J Comput Assist Tomogr. 1979; 3(6):815-19.
40. Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, Prummel MF, Berghout A, Gaag RVD.
Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a
novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-44.
41. Shah KJ, Dasher BG, Brooks B. Computed tomography of Grave's ophthalmopathy.
Diagnosis,
management,
1989;13(1):58-61.
and
posttherapeutic
evaluation.
Clin
Imaging.
56
42. Just M, Kahaly G, Higer HP, Rõsler HP, Kutzner J, Beyer J, et al. Graves
ophthalmopathy:
role
of
MR
imaging
in
radiation
therapy.
Radiology
1991;179(1):187-90.
43. Nakahara H, Noguchi S, Murakami N, Morita M, Tamaru M, Ohnishi T, et al. Graves
ophthalmopathy: MR evaluation of 10-Gy versus 24-Gy irradiation combined with
systemic corticosteroids. Radiology.1995;196(3):857-62.
44. Sillaire I, Ravel A, Dalens H, Garcier JM, Boyer L. Graves’ ophtalmopathy:
usefulness of T2 weighted muscle signal intensity. J Radiol. 2003;84:139-42.
45. Pauleit D, Schüller H, Textor J, Leutner C, Keller E, Sommer T, et al. MR relaxation
time measurements with and without selective fat suppression (SPIR) in endocrine
orbitopathy [Abstract]. Rofo. 1997;167(6):557-64.
46. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, Manetti L, Dell’unto E, Rocchi R, et al.
Comparison
of
the
effectiveness
and
tolerability
of intravenous
or
oral
glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe
Graves’ ophthalmopathy: results of a prospective, single-blind, randomized study. J
Clin Endocrinol Metabol 2001;86(8):3562-7.
47. Pellizzon ACA, Miziara M, Fogaroli R, Soares C, Baraldi H. Tratamento de
Exoftalmo Associado à Doença de Graves com Radioterapia. Pandora 2004; 16-22.
48. Mourits MP, van Kempen-Harteveld ML, García MBG, Koppeschaar HPF, Tick L,
Terwee CB. Radiotherapy for Graves’ orbitopathy: randomized placebo-controlled
study. Lancet 2000;355:1505-9.
49. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, et
al. Consensus statement of the European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO)
on management of GO. Eur J Endocrinol 2008;158(3):273-85.
50. Eckstein A, Quadbeck B, Mueller G, Rettenmeier AW, Hoermann R, Mann K, et al.
Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated
ophthalmopathy. Br J Ophthalmol 2003;87:773-6.
51. Ohtsuka K, Sato A, Kawaguchi S, Hashimoto M, Suzuki Y. Effect of steroid pulse
therapy with or without radiotherapy on Graves’ ophthalmopathy. Am J Ophthalmol
2003;135(3):285-90.
57
52. Cockerham KP, Kennerdell JS. Does radiotherapy have a role in the management
of thyroid orbitopathy? View 1 - Debate. Br J Ophthalmol 2002;86:102-4.
53. Bartalena L, Marcocci C, Chiovato L, Laddaga M, Lepri G, Andreani D, et al. Orbital
cobalt irradiation combined with systemic corticosteroids alone. J Clin Metab
1983;56(6):1139-44.
54. Bradley EA, Gower EW, Bradley DJ, Meyer DR, Cahill KV, Custer PL, et al. Orbital
radiation for Graves ophthalmopathy: A report by the American Academy of
Ophthalmology. Ophthalmology 2008; 115(2):398-409.
Abstract
Purpose: To evaluate the clinical and radiological response of patients with Graves’
ophthalmopathy
underwent
to
orbital
radiotherapy
concomitant
or
not
with
corticotherapy. Methods and materials: Eighteen patients (36 orbits) were underwent
to orbital radiotherapy with a total dose of 10 Gy, fractioned in 1 Gy once a week over
10 weeks; nine of these patients made concomitant use of corticoids. The patients were
evaluated clinically by means of a verbal questionnaire and by the evaluation of the
clinical activity score (CAS), and radiologically, by magnetic resonance (MR) imaging
parameters, before treatment and six months following it. Results: After treatment, total
improvement of ocular pain, palpebral edema, visual acuity and ocular motility was
observed. The patients presented a significant decrease in the symptoms such as
tearing, diplopia, conjunctival hyperemia and ocular grittiness. There was a significant
reduction of the inflammatory activity in the left eye, and all patients were classified as
quiescent in the right eye. The MR indicated a marked decrease in ocular muscle
thickness and in signal intensity bilaterally. The comparative analysis between groups I
(radiotherapy exclusively) and II (radiotherapy combined with corticotherapy) showed no
statistical difference regarding the clinical and radiological parameters evaluated.
Conclusion: Whether associated or not with corticotherapy, radiotherapy delivered in
low dose and in a protracted scheme suggest to be effective and safe, as verified by
the clinical and radiological improvements, and is an efficient therapeutic option for
patients with Graves’ ophthalmopathy.
Bibliografia consultada
Agresti, A. Categorical data analysis. New York: Wiley Interscience, 1990.
Bussab, WO et al. Estatística Básica. 2006;5
Conselho Nacional de Estatística. Normas de apresentação tabular. Rev Bras Estat
1963; 24:42-8.
Houaiss A, Villar MS, Franco, FMM. Dicionário Houaiss da Língua Portuguesa. 1ª ed.
Rio de Janeiro: Objetiva; 2001.
International Commitee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for
manuscripts submitted to biomedical journal. Ann Intern Med 1997; 126:36-47.
Neter J, Wasserman W, Withmore GA. Applied statistics models. 4th ed. Irwin: Allyn &
Bacon; 1996. 453p.
Rother ET, Braga MER. Como elaborar sua tese: estrutura e referências. São Paulo;
2001. 86p.