UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ
CURSO DE FARMÁCIA
QUÍMICA MEDICINAL FARMACÊUTICA
Receptores Biológicos
Receptores: áreas específicas de certas proteínas e glicoproteínas que são
encontradas ou embebidas nas membranas celulares ou no núcleo das células. Os
primeiros receptores foram isolados na década de 1970.
Ligante: agente químico endógeno ou exógeno que se liga a um receptor. Pode
resultar em uma resposta biológica positiva (agonistas) ou negativa (antagonistas).
Também pode impedir que o ligante endógeno normal ligue-se ao receptor (agentes
bloqueadores).
Estrutura e Classificação dos Receptores
Os receptores são classificados de acordo com sua função em quatro das
chamadas superfamílias. Todos os membros de uma superfamília terão a mesma
estrutura geral e o mesmo mecanismo geral de ação. No entanto, os membros individuais
de uma superfamília tendem a exibir variações na sequência de resíduos de aminoácidos
em certas regiões e também nas dimensões de seus domínios extracelulares e
intracelulares.
Cada superfamília é subdividida em subtipos, de acordo com seu ligante endógeno.
Ex:
Acetilcolina (ACh): receptores colinérgicos. Noradrenalina (NA): receptores
adrenérgicos.
Cada subtipo pode ainda ser subdividido de acordo com o tipo de código genético
responsável por suas estruturas ou de acordo com os ligantes exógenos que se ligam
seletivamente ao receptor.
Ex:Receptores colinérgicos:
receptores nicotínicos, nAChR (o ligante exógeno
nicotino liga-se somente nestes receptores);
receptores muscarínicos, mAChR (o ligante exógeno
muscarina liga-se somente nestes receptores).
Estes ainda podem ser subdivididos em receptores individuais, de acordo com as
diferenças nos genes que o expessão (Ex: m1, m2, ... m5).
Superfamília do Tipo 1
Estes receptores são proteínas de membrana que possuem seu C-terminal e os Nterminal no líquido extracelular. O receptor geralmente possui de quatro a cinco
subunidades que atravessam a membrana e rodeiam um poro central. Cada subunidade
consiste de uma seqüência de 20 a 25 resíduos de aminoácidos sob a forma de uma αhélice. As diferentes seqüências são identificadas por uma letra grega e em alguns casos
por um subscrito adequado. Os resíduos de açúcar estão ligados à cadeia N-terminal
extracelular, mas estes não parecem participar da função biológica do receptor. Estão
associados a canais iônicos e a resposta fisiológica à ligação do ligante ocorre me
microssegundos.
Ex: transmissão de impulso nervoso (canais de Na+), fluxo de Ca2+ para dentro da
célula endotelial, etc.
Superfamília do Tipo 2
A maioria dos receptores desta família consiste numa única cadeia polipeptídica
contendo 400-500 resíduos de aminoácidos. O N-terminal encontra-se no líquido
extracelular, e o C-terminal no líquido intracelular. Todos os receptores possuem um
grupo de sete subunidades transmembranares que consistem de 20-25 resíduos de
aminoácidos organizados em α-hélice.
A ligação de um ligante ao sítio receptor resulta numa mudança conformacional na
grande alça polipeptídica intracelular e na cadeia C-terminal. Estas mudanças atraem
proteínas conhecida como proteínas G (grupo de proteínas dissociadas capazes de se
difundir através do citoplasma). Estas contêm três subunidades polipeptídicas conhecidas
como subunidades α, β e γ. Em seu estado de repouso, as proteínas G contêm o difosfato
de guanina (GDP) ligado à sua subunidade α. Quando ela se liga ao seu receptor ativado,
o GDP é trocado por trifosfato de guanina (GTP), e a subunidade α se dissocia da
proteína G e se liga para o receptor de um canal iônico ou para o sítio ativo de uma
enzima.
Tipos de proteína G: Proteína Gs, que estimulam as adenilato ciclases (AC) e as
fosfolipases C.
Proteína Gi, que inibe as adenilato ciclases
Proteína G0, que medeia a neurotransmissão no cérebro através de
uma via que ainda não é plenamente conhecida.
Ação das adenilato ciclases: convertem ATP em cAMP (segundo mensageiro), capazes
de ativar várias proteínas quinases.
Ação das fosfolipases C: catalisam a hidrólise do bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2),
produzindo dois mensageiros secundários, o diacilglicerol (DAG) e o inositol-1,4,5trifosfato (IP3).O DAG ativa a protína quinase C, ligada à membrana. O IP3 inicia uma
rápida liberação de Ca2+ das reservas intracelulares.
Superfamília do Tipo 3
São receptores ligados à tirosina quinase. Possuem uma única subunidade
transmembranal helicoidal. Os domínios intracelulares contêm um resíduo de tirosina
quinase como parte integral de suas estruturas. Acredita-se que a ligação do ligante aos
receptores do tipo 3 normalmente faça com que os receptores formem dímeros, resultado
de mudanças conformacionais que deflagram a autofosforilação de vários resíduos de
tirosina do domínio intracelular. Estes resíduos interagem com proteínas intracelulares
contendo o domínio SH2, levando à ativação destas enzimas e a uma ampla gama de
respostas biológicas.
Superfamília do Tipo 4
Localizados no núcleo da célula, estes receptores são ativados por hormônios
esteróides e da tireóide, pelo ácido retinóico e pela vitamina D. São proteínas grandes
(400 a 1000 resíduos de aminoácidos). Apresenta duas alças conhecidas como zinc
fingers (dedos de zinco), devido à complexação de quatro resíduos de cisteína com um
átomo de zinco. O receptor encontra-se do lado do C-terminal, ao passo que aquele
localizado no lado N-terminal controla a transcrição do gene. O DNA liga-se à proteína,
levando a um aumento da atividade da RNA polimerase produção de RNA mensageiro.