olycystic Ovarian Disease: Considerations
Effects of maternal smoking on placental function and morphology Pand
perinatal complications
Abstract Resumo
O objetivo deste artigo é destacar os efeitos deletérios que a exposição de gestantes ao
cigarro, tanto ativa quanto passiva, têm sobre a gravidez. Componentes do cigarro atuam
na placenta, órgão responsável pelo transporte de oxigênio e nutrientes da mãe para o feto
e alteram sua morfologia. Há evidências de que várias funções placentárias também ficam
comprometidas. Estas alterações, decorrentes do consumo ou da exposição ao cigarro,
aumentam a ocorrência de complicações obstétricas e neonatais comparadas às mulheres
que não fumam ou não estão cronicamente expostas.
The aim of the present paper is emphasize damage effects that tobacco cigarette active
or passive exposure cause during pregnancy. Components of cigarette act into placenta,
organ responsible by oxygen transport and nutrients from maternal organism to fetus, and
impair placental morphology. There are evidences that several placenta functions are also
altered. These alterations, originated of the cigarette active or passive exposure, increase
occurrence of maternal and neonatal complications compared to non-smoking women or
women chronically non-exposed to tobacco.
1
At u a l i z a ç ã o
Efeitos do consumo de cigarro durante a gravidez
na morfologia e função placentárias e nas
complicações perinatais
Marisa Akemi Takeno1
Mariana Takaku1
Yuri Karen Sinzato1
Iracema de Mattos Paranhos Calderon1
Marilza Vieira Cunha Rudge1
Débora Cristina Damasceno1
Palavras-chave
Placenta
Gravidez
Cigarro de tabaco
Keywords
Placenta
Pregnancy
Tobacco cigarette
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista
(UNESP)
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Efeitos do consumo de cigarro durante a gravidez na morfologia e função placentárias e nas complicações perinatais
Introdução
Todos os estágios do processo de reprodução, desde a
implantação até o nascimento, são repletos de dificuldades que
levam à diminuição da fecundidade. Por isso, há pesquisadores
que consideram a reprodução humana muito ineficiente. Os
problemas inerentes à reprodução são acentuados em mulheres
fumantes. Estudos epidemiológicos mostram evidências de
que o cigarro traz conseqüências negativas sobre todos os
aspectos da reprodução humana (Zdravkovic et al., 2005). O
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) verificou
que o número de fumantes no Brasil é de 30 milhões, dentre
os quais mais de 3 milhões tem entre 15 e 19 anos.
A Organização Mundial de Saúde (OMS) constatou também,
num estudo com mais de 1 milhão de adolescentes em mais
de 150 países de 2002 a 2003, que as mulheres são a parte
da população onde mais cresceu o consumo de cigarro. O
fato das mulheres consumirem cigarros causa preocupação
porque muitas delas fumam durante a gestação. Das 3,5
milhões de grávidas, quase 1 milhão é fumante (Atualidades
sobre tabagismo; Aprende Brasil, 2003).
Fumar durante a gravidez tem sido associado a muitos
problemas obstétricos e neonatais como recém-nascido
(RN) menor (Larsen et al., 2002; Kutlu et al., 2002; Coutant
et al., 2001), aumento da incidência de síndrome da morte
súbita do neonato, ruptura prematura de membrana (RPM),
deslocamento prematuro de placenta (DPP), placenta prévia,
restrição de crescimento intra-uterino (RCIU), prematuridade
(Kyrklund-Blomberg et al., 2005; Kolas et al., 2000) e baixo
peso ao nascimento (McKenna et al., 2005; Larsen et al., 2002;
Kutlu et al., 2002; Secker-Walker & Vacek, 2002; Coutant
et al., 2001; Gruslin et al., 2001; Helland et al., 2001; Bush
et al., 2000; Windham et al., 2000).
A redução no peso dos RN leva a graves conseqüências,
uma vez que estão associadas à morbidade e mortalidade
perinatais (Zdravkovic et al., 2005). Propõem-se alguns
mecanismos para explicar como o consumo de cigarro causa
redução de peso ao nascimento, dentre eles a hipóxia fetal,
vasoconstrição na placenta e influências tóxicas na placenta.
O cigarro de tabaco contém muitos componentes tóxicos
que contribuem para a ocorrência desses mecanismos (Larsen
et al., 2002; Bush et al., 2000).
A nicotina, cádmio, monóxido de carbono (CO) e os
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH) são os principais componentes do cigarro que promovem mudanças
fisiológicas no organismo materno e na placenta. A nicotina
atravessa a membrana placentária e pode ser detectada na
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circulação fetal em níveis que ultrapassam as concentrações
maternas em até 15%. A exposição fetal ao cigarro materno
é avaliada com freqüência pela dosagem de cotinina na urina,
sangue e saliva das gestantes porque possui meia-vida mais
longa que a nicotina (Secker-Walker & Vacek, 2002; Bush et
al., 2000; Jauniaux & Gulbis, 2000). A cotinina, metabólito
da nicotina, também possui efeitos tóxicos (Genbacev et al.,
2000; Andres & Day, 2000). O cádmio (Larsen et al., 2002)
e a cotinina induzem mecanismos que levam à hipóxia fetal
(Zdravkovic et al., 2005). PAH interage com o DNA das células
e promove efeitos deletérios; é metabolizado na placenta pela
enzima Aryl Hidrocarboneto Hidroxilase (AHH) e atua como
indicador orgânico do consumo de cigarro de forma similar
à cotinina (Kutlu et al., 2002). CO é um importante contribuinte para a toxicidade do cigarro. Atravessa rapidamente a
membrana placentária e, por ter maior afinidade (250 vezes)
à hemoglobina do que o oxigênio, seu excesso no sangue
resulta na diminuição da disponibilidade deste gás vital para
os tecidos fetais (Bush et al., 2000; Genbacev et al., 2000;
Andres & Day, 2000).
A larga variedade de efeitos adversos que se associa ao
consumo de cigarros pelas gestantes pode ter etiologia diversa,
porém alguns estudos sugerem que a placentação anormal
pode ser um ponto convergente (Zdravkovic et al., 2005).
Consumo de cigarro e placenta
Durante a gestação, o feto depende de suprimento suficiente de oxigênio e nutrientes do sangue materno através da
placenta (Larsen et al., 2002). A placentação é um processo que
ocorre por necessidade durante o avanço do desenvolvimento
embrionário (Genbacev et al., 2003). Na placenta normal, a
estrutura da membrana trofoblástica é resultado da seqüência de
eventos de proliferação do citotrofoblasto (CTB), diferenciação
em sinciciotrofoblasto (STB) e apoptose do sinciciotrofoblasto
(Larsen et al., 2002). A proliferação do CTB é inibida em fumantes e este fato está relacionado à sua incapacidade para
se diferenciar ao longo do processo de invasão.
No primeiro trimestre da gestação, as alterações morfológicas nas placentas de fumantes que consumiam mais de
20 cigarros por dia incluíam adelgaçamento pronunciado
do STB e redução no número de vilos de ancoragem de CTB,
cuja aparência era bizarra e com conteúdo amorfo. Blocos de
células trofoblásticas mono e multinucleadas, com aspecto
de ilhotas, migravam em direção ao espaço interviloso em
fumantes, cujo padrão não foi observado nas placentas do
grupo controle. Sugeriu-se que tais estruturas fossem colunas
Efeitos do consumo de cigarro durante a gravidez na morfologia e função placentárias e nas complicações perinatais
citotrofoblásticas nascentes que não entraram em contato
com a parede uterina, levando à hipótese de que a seqüência
de diferenciação e invasão foi prejudicada devido ao consumo
de cigarros (Zdravkovic et al., 2005).
Um dos parâmetros mais importantes que regulam a diferenciação do CTB é a tensão de oxigênio. Na hipóxia, ocorre
proliferação celular e, em altos níveis de oxigênio, há estímulo
para diferenciação/invasão das células na parede uterina. A
nicotina age nas células trofoblásticas placentárias no primeiro
trimestre da gestação, afeta sua proliferação e diferenciação
(Genbacev et al., 2000) e altera a expressão de moléculas
responsáveis pelas respostas adaptativas a baixas tensões de
oxigênio. Ensaios in vitro demonstraram que a nicotina e a
hipóxia promoveram aumento da expressão destas moléculas
pelo CTB. O efeito do consumo de cigarro materno, in vivo,
mostrou diminuição na expressão das moléculas, a qual foi
dose-dependente. Houve também alteração na síntese do
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), importante
para sobrevivência do CTB. A diferença entre os resultados
obtidos in vivo e in vitro deve-se a outros componentes do
cigarro que não à nicotina. Tal discrepância também seria
explicada pelo efeito de curta duração do experimento in vitro
(Zdravkovic et al., 2005; Genbacev et al., 2003).
No campo molecular, um dos principais responsáveis
pelo controle da proliferação e diferenciação/invasão celular
é a proteína de von Hippel-Lindau (pVHL) (que suprime a
formação de tumor porque regula as respostas celulares
frente a tensões de oxigênio), paralelamente com o fator
de hipóxia-induzido, o HIF2α. Fumantes passivos também
sofreram efeitos negativos sobre a expressão de pVHL, HIF2α
e VEGF. Como tais mediadores são importantes reguladores
da seqüência de invasão da parede uterina, lançou-se a
hipótese de que o consumo de cigarro pelas gestantes as
protegeria da pré-eclampsia, que altera a função vascular
materna e o crescimento fetal. Na pré-eclampsia, a expressão
da molécula VEGF está diminuída e fumantes possuem risco
menor de desenvolvê-la (Zdravkovic et al., 2005; Genbacev
et al., 2003).
Uma classificação recente da origem da hipóxia reconhece
três classes principais: hipóxia pré-placentária, útero-placentária
e pós-placentária. O consumo de cigarro na gestação determina
hipóxia fetal do tipo pré-placentário devido à diminuição da
concentração de oxigênio no sangue da gestante. As alterações vasculares descritas na placenta são caracterizadas
por diminuição do volume dos capilares fetais até 33% no
grupo das fumantes (às custas da redução no diâmetro) e por
aumento relativo do espaço interviloso (Bush et al., 2000),
como mecanismo compensatório para manter a oferta de
oxigênio e nutrientes necessários para o feto.
Nem sempre esta resposta adaptativa é encontrada, mesmo no grupo de gestantes que fumam acima de 20 cigarros
por dia. Contrariamente à literatura, Bush et al. defendem a
teoria de que a redução no diâmetro dos capilares não se deve
à vasoconstrição causada pelos componentes do cigarro, já
que estes vasos possuem pouca ou nenhuma musculatura ao
seu redor, e sim ao escasso desenvolvimento de sua parede,
ou mudança nas pressões transmurais devido a alterações
nas resistências pré e pós-capilares.
Estudos sobre a influência do consumo de cigarro na
morfologia e função placentárias têm começado a definir
os mecanismos fisiopatológicos envolvidos. As alterações
ultra-estruturais, incluindo hiperplasia citotrofoblástica,
espessamento da membrana basal trofoblástica e diminuição
da densidade de capilaridade no vilo terminal contribuem
para reduzir a transferência de nutrientes e oxigênio (Gruslin
et al., 2001).
As artérias presentes no espaço interviloso das placentas
de fumantes que consomem grandes quantidades de cigarro
sofrem mudanças significativas devido às propriedades de
vasoconstrição exacerbadas (Zdravkovic et al., 2005). Essas
alterações comprometem o fluxo sangüíneo placentário para
o feto. A diminuição no fluxo sangüíneo fetal compromete o
ganho de peso intra-uterino (Larsen et al., 2002).
Com relação à apoptose, foi constatado pelo método
TUNEL (que utiliza proteína específica para identificar células
apoptóticas) que as placentas de fumantes apresentaram
número de células apoptóticas não aumentado comparado
ao grupo de não-fumantes. Isto sugere que o adelgaçamento
da membrana do STB está associado à proliferação diminuída,
mas não ao aumento da apoptose (Zdravkovic et al., 2005;
Genbacev et al., 2000).
Gruslin et al. verificaram aumento significativo de células
apoptóticas nas placentas de fumantes no primeiro trimestre
da gravidez através da quantificação de fragmentos de DNA.
Ao contrário do início da gestação, nas placentas a termo,
havia menos células apoptóticas no grupo de fumantes comparado ao controle. Através da dosagem de Xiap (proteína
inibidora de apoptose ligada ao cromossomo X) realizada
por Western blot, foi concluído que a morte celular tende
a aumentar do primeiro para o terceiro trimestre no grupo
controle, enquanto que, no grupo de fumantes, esta relação
ocorreu de maneira contrária.
Alguns estudos mostraram aumento do volume do trofoblasto nas placentas de fumantes (Zdravkovic et al., 2005;
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Efeitos do consumo de cigarro durante a gravidez na morfologia e função placentárias e nas complicações perinatais
Larsen et al., 2002; Gruslin et al., 2001) devido à inibição da
apoptose e hiperplasia adaptativa. Sugere-se que tal alteração
não seja um fenômeno restrito a determinados pontos, mas
uma manifestação de resposta reativa generalizada, cujo fator
causador mais provável é a hipóxia (Bush et al., 2000).
Fumar provoca distúrbios na hemostasia e tendência à
hipercoagulabilidade, pois ativa os fatores pró-coagulantes
e reduz os fibrinolíticos. Em gestantes, este desequilíbrio
favorece a deposição de proteínas coaguladas no espaço
interviloso e superfície vilosa do trofoblasto, isto afeta o
transporte de oxigênio e nutrientes para o feto. Apesar disso,
muitas vezes, o aumento da coagulabilidade em fumantes
não é evidente e o volume total de fibrina intervilosa não
varia entre os grupos fumantes e controle.
Foram observadas alterações no padrão da deposição de
fibrina, especialmente em mulheres que consumiam grandes
quantidades de cigarro, que foi atribuída à mudança no modelo
de angiogênese feto-placentária e de desenvolvimento dos
vilos. Além disso, houve um aumento do volume e tamanho
dos poros intervilosos, apesar do comprimento e o diâmetro
destes não diferirem entre os grupos. Porém, variações no
comprimento, com diâmetro constante, levam a resultados
negativos por oferecerem mais resistência ao fluxo sangüíneo
placentário (Mayhew et al., 2003).
Nas placentas de fumantes, há aumento da calcificação
(Zdravkovic et al., 2005, Larsen et al., 2002; Genbacev et al.,
2000) principalmente na superfície materna. Porém, Larsen
et al. falharam em demonstrar diferenças, neste aspecto,
entre as placentas dos grupos controle e fumante. O aumento da calcificação tem sido associado a RN com percentil
abaixo de 10, morbidade e mortalidade neonatais (McKenna
et al., 2005).
Consumo de cigarro e complicações
perinatais
O consumo de cigarro pelas gestantes é considerado o
maior fator de risco para o nascimento de RN de baixo peso.
Isso se deve principalmente à prematuridade e restrição de
crescimento intra-uterino (Larsen et al., 2002; Secker-Walker
& Vacek, 2002; Genbacev et al, 2000). Trabalho de parto prétermo (TPP), RPM e sangramento são as principais causas de
prematuridade (nascimento antes da 37ª semana de gestação)
e prematuridade acentuada (nascimento antes da 32ª semana
de gestação) associadas ao cigarro. Os mecanismos de TPP
são complexos, mas as duas principais vias discutidas são
infecções e estresse.
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A gestante fumante é mais propícia a agentes infecciosos
(como vaginose bacteriana e corioamniotite), pois o tabaco
influencia o sistema imune. Infecções são a causa de 20
a 30% de todos os nascimentos prematuros. O estresse
aumenta o risco de TPP através do cortisol que influencia
a síntese de prostaglandinas pela placenta e promove o
início das contrações. Em adultos fumantes, o cortisol
está aumentado no sangue e níveis elevados também são
encontrados no fluido amniótico (Kyrklund-Blomberg et al.,
2005). Uma das causas da RPM é a de origem nutricional.
Devido ao baixo fluxo placentário em fumantes há diminuição
na oferta de nutrientes, dentre eles o ácido ascórbico. Foi
observado que a deficiência de ácido ascórbico prejudica a
síntese de colágeno na membrana amniótica e compromete
sua integridade. Infecções também podem causar RPM
(Andres & Day, 2000).
O sangramento no terceiro trimestre da gestação pode
ser causado por DPP e placenta prévia. Foi constatada forte
associação entre DPP e consumo de cigarros e os achados
patológicos destas placentas incluem necrose decidual
na periferia, microinfartos e alterações ateromatosas /
fibrinóides, além de vilos atróficos e pouco irrigados.
O cigarro também é reconhecido como fator de risco
para placenta prévia e há uma relação dose-dependente.
Nestas placentas, as principais mudanças observadas
são aumento do peso e da relação diâmetro / espessura
(Andres & Day, 2000).
Com relação ao baixo peso ao nascimento, há evidências
de que o consumo de cigarros estaria associado à diminuição na concentração de PGH (Hormônio de Crescimento
Placentário) materno e, conseqüentemente, à redução no
nível de IGF-1 no cordão umbilical, que afetaria o fornecimento de substrato para o feto. Além disso, o baixo peso
ao nascimento também teria relação com diminuição do
hormônio leptina – produzido pelo tecido adiposo e regulador placentário no consumo de energia pelas células
(Coutant et al., 2001). Isto sugere que a leptina desempenhe papel no desenvolvimento intra-uterino e neonatal
(Helland et al., 2001).
Segundo esta hipótese, o hormônio de crescimento (GH)
e a leptina guardam entre si uma complexa interação e desta
relação é determinada a quantidade de nutrientes transferida
ao feto (Coutant et al., 2001). No entanto, Helland et al.
concluíram que o consumo de cigarros materno não influenciou na concentração plasmática de leptina nos RN, apesar
destes apresentarem peso inferior no grupo de gestantes
fumantes comparado ao do grupo controle.
Efeitos do consumo de cigarro durante a gravidez na morfologia e função placentárias e nas complicações perinatais
Exposição ao cigarro – fumante passiva
Atualmente, alguns estudos demonstraram a importância da análise da exposição passiva de gestantes à fumaça
do cigarro do ambiente, uma vez que estas mulheres estão
sujeitas a várias complicações obstétricas e neonatais, assim
como as gestantes fumantes ativas (Venners et al., 2004;
Windham et al., 2000).
Gestantes fumantes passivas entram em contato com
quase todos os componentes lesivos do cigarro a que estão
expostas as fumantes ativas. Estudos realizados com fumantes
passivas para avaliar sua exposição, tanto em casa como no
trabalho, demonstraram que elas tiveram risco aumentado de
interrupção espontânea precoce da gravidez (Venners et al.,
2004) e de darem à luz a RN prematuros, muito prematuros
ou com baixo peso (Windham et al., 2000). A concentração
de cotinina sérica ou urinária nessas mulheres estava bem
acima do limite de normalidade estimado pelo método do
exame (Jauniaux & Gulbis, 2000). Também foi verificada
alteração na expressão de moléculas responsáveis pelas
respostas adaptativas a baixas tensões de oxigênio em suas
placentas (Genbacev et al., 2003).
Além dos efeitos diretos que os componentes do cigarro
provocam nas gestantes, outra maneira de exposição passiva
é o consumo de cigarros pelos pais, que causa complicações perinatais através dos espermatozóides. O risco de
interrupção espontânea precoce da gravidez é aumentado
devido aos danos nos cromossomos das células germinativas paternas. Desta forma, estas gestantes também têm
menor probabilidade de concepção em cada ciclo menstrual
(Mayhew et al., 2003).
Frente às complicações que o consumo de cigarros causa
no organismo materno, placentário e perinatais, campanhas
antitabagistas devem ser incentivadas e realizadas por diversas instituições com adequada monitoração de dados
científicos relevantes com o objetivo de alcançar mudança
no estilo de vida dos indivíduos fumantes, especialmente
das gestantes.
Leituras suplementares
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Trophoblast Research; 19.
16 a 18 de agosto
João Pessoa - PB
XXVI Jornada Paraibana de
Ginecologia e Obstetrícia
X Congresso Norte-Nordeste
de Reprodução Humana
Local: SOGOPA
Realização: SOGOPA
Tel.: 55(83)3244-5555
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