UNIVERSIDADE CANDIDO MENDES – CAMPOS
MESTRADO EM PESQUISA OPERACIONAL E INTELIGÊNCIA COMPUTACIONAL
CRISTIANO GUILHERME ALVES DE OLIVEIRA
PROPOSTA DE OTIMIZAÇÃO DE BROMIDRATO DE FENOTEROL
GOTAS PARA PRÁTICA INALATÓRIA.
CAMPOS DOS GOYTACAZES
2013
UNIVERSIDADE CANDIDO MENDES – CAMPOS
MESTRADO EM PESQUISA OPERACIONAL E INTELIGÊNCIA COMPUTACIONAL
Cristiano Guilherme Alves de Oliveira
PROPOSTA DE OTIMIZAÇÃO DE BROMIDRATO DE FENOTEROL
GOTAS PARA PRÁTICA INALATÓRIA
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Pesquisa Operacional
e
Inteligência
Computacional,
da
Universidade
Candido
Mendes
–
Campos/RJ, para obtenção do grau de
MESTRE EM PESQUISA OPERACIONAL
E INTELIGÊNCIA COMPUTACIONAL.
Orientador: Prof. Eduardo Shimoda, D.Sc.
CAMPOS DOS GOYTACAZES
Janeiro de 2013
CRISTIANO GUILHERME ALVES DE OLIVEIRA
PROPOSTA DE OTIMIZAÇÃO DE BROMIDRATO DE FENOTEROL
GOTAS PARA PRÁTICA INALATÓRIA
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Pesquisa Operacional
e
Inteligência
Computacional,
da
Universidade
Candido
Mendes
–
Campos/RJ, para obtenção do grau de
MESTRE EM PESQUISA OPERACIONAL
E INTELIGÊNCIA COMPUTACIONAL.
Avaliada em 18 de janeiro de 2013.
BANCA EXAMINADORA
Prof. Eduardo Shimoda, D.Sc. – Orientador
UCAM-Campos
Prof. Aldo Shimoya, D.Sc.- Coorientador
UCAM-Campos
Prof. Wendell Mattos Pompilho, D.Sc.
UFV
Prof. Bruno de Castro Jardim, D.Sc.
UENF
CAMPOS DOS GOYTACAZES, RJ
2013
Dedicatória
Dedico este trabalho a minha mãe
Rosa Maria Alves da Silva e minha vó
Maria Fonseca Alves da Silva, que
mesmo após a morte são partes eternas
da minha vida.
AGRADECIMENTOS
Meus singelos agradecimentos ao
meu Orientador Professor Shimoda pelo
voto de confiança, pela amizade e os
conhecimentos adquiridos durante nosso
tempo de desenvolvimento deste trabalho.
A
minha
querida
esposa
Helem
Bastos pelo apoio, carinho e paciência
durante a jornada deste trabalho.
Aos meus amigos Sergio Machado e
Rondinelli Carvalho pela coparticipação
deste grande trabalho.
“Toda substância é um veneno, depende
da dose”.
Paracelso
RESUMO
O bromidrato de fenoterol é um fármaco broncodilatador usado no tratamento
de doenças pulmonares obstrutivas, sendo amplamente empregado no sistema de
saúde pública em inaloterapia de crianças e adultos com pneumopatias. Ocorre que
o peso de uma gota pode variar, o que implicaria na possibilidade da administração
de doses abaixo (subdosagem) ou acima (sobredosagem) do recomendado. O
presente trabalho possui como objetivo estudar a variabilidade do tamanho das
gotas do bromidrato de fenoterol, identificando as frequências relativas de
subdosagens e sobredosagens. Para tal finalidade, foram realizadas aferições do
peso das gotas com o auxílio de uma balança analítica (Gehaka® AG 200), com
precisão de décimos de miligrama (0,0001g). O frasco com dispositivo gotejador foi
posicionado com uma inclinação formando um ângulo de 90o em relação à
superfície e o medicamento pesado gota a gota e anotado o peso. A seguir, as gotas
foram agrupadas de 2 a 2 até 27 a 27, sendo realizada análise do coeficiente de
variação dos agrupamentos. Considerando-se a dosagem ideal do medicamento
recomendado pela literatura e a margem aceitável de variação (±10%), foram
determinadas as frequências de subdosagens, dosagens aceitáveis e
sobredosagem nos diversos agrupamentos. Ainda, foram obtidas equações de
regressão destas frequências em função do número de gotas agrupadas. Os
resultados demonstram que a variabilidade dos pesos das gotas diminui com o
aumento do número de gotas agrupadas. Também foi observado que a maior
frequência estimada de gotas com peso aceitável ocorreu quando estas foram
agrupadas de 20 a 20. As menores frequências estimadas de subdosagem e
sobredosagem ocorreram quando as gotas formaram grupos com 15 e 25 unidades,
respectivamente. Conclui-se que, para o processo de otimização, há a necessidade
da constituição de uma “solução de trabalho” com valores de 20 gotas ou 1mL de
fenoterol, em que os efeitos de overdose e sub-doses terapêuticas são minimizados.
Palavras chave: Bromidrato de fenoterol; conta-gotas; Qualidade estatísticas.
ABSTRACT
PROPOSAL OF OPTIMIZATION FENOTEROL BROMIDE DROPS TO PRACTICE
INHALATION.
The fenoterol hydrobromide drug is a bronchodilator used to treat obstructive
lung diseases and is widely employed in the public health system in inhalation
therapy for children and adults with lung diseases. It happens that the weight of a
drop can vary, implying the possibility of dosing below (underdosing) or above
(overdose) of recommended. This work aims to study the variability of droplet size of
fenoterol hydrobromide, identifying the relative frequencies of underdosing and
overdosing. For this purpose, measurements were made of the weight of the drops
with the aid of an analytical balance (Gehaka
®
AG 200), with an accuracy of tenths
of a milligram (0.0001 g). The bottle with dropper device was positioned with an
inclination at an angle of 90o to the surface and the drug heavy dropwise and the
weight noted. Then the drops were pooled 2-2 until 27-27, being held analysis of the
variation coefficient of the groupings. Considering the optimal dosage of the drug
recommended by the literature and the acceptable margin of variation (± 10%), were
determined the frequencies of underdosing, overdosing and acceptable dosages in
different groupings. Further, regression equations were obtained for these
frequencies according to the number of droplets together. The results demonstrate
that the variability of the weights of the drops decreases with increasing the number
of drops grouped. It was also observed that most often estimated with acceptable
weight drops occurred when these were grouped 20-20. The lower frequencies
estimated underdosing and overdosing occurred when the droplets formed groups
with 15 and 25 units respectively. It is concluded that for the optimization process,
there is a need to establish a "working solution" with values of 20 drops or 1 mL
fenoterol, in which the effects of overdose and sub-therapeutic doses are minimized.
Keywords: fenoterol`s Hydrobromide; droppers; statistic`s quality.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Estrutura química do Fenoterol..................................................................23
Figura 2- Classificação geral de formas de dosagem oral e abordagens de terapia de
dosagem individualizada ...........................................................................................25
Figura 3- Frasco com dispositivo gotejador...............................................................27
Figura 4- Tamanho da massa da gota x ângulo de inclinação do gotejador. ............28
Figura 5- Coeficiente de variação das gotas agrupadas ...........................................33
Figura 6- Frequência relativa de gotas agrupadas ....................................................34
Figura 7- Frequência de subdosagem para as gotas agrupadas ..............................36
Figura 8- Número de gotas aceitáveis para gotas agrupadas ...................................37
Figura 9- Frequência de sobredosagem das gotas agrupadas .................................38
LISTA DE TABELAS
Tabela 1- Relação da dose em função do peso para a “solução trabalho” de fenoterol
líquido 20 mL.............................................................................................................40
LISTA DE ABREVIATURA E SIGLAS
ACE- Analise custo-efetividade
ACU- Analise custo-utilidade
AMD- Auxílio Multicritério e Decisão
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
FDA – Foods Drugs Administration
EFs- Estudos farmacoeconômicos
INMETRO- Instituto Nacional de Metrologia.
ISAAC- International Study of Asthma and Allergies in Childhood
C1V1- Concentração inicial e volume inicial
C2V2- Concetração final e volume final
MHC- Hystocompatibility Complex Major
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO ............................................................................................................. 12
1.1
1.1.1
Objetivo geral................................................................................................ 14
1.1.2
Objetivos específicos................................................................................... 14
1.2
2
OBJETIVO DA PESQUISA.................................................................................... 14
ESTRUTURAÇÃO DO TRABALHO....................................................................... 14
REVISÃO DE LITERATURA ........................................................................................ 16
2.1
FARMACOECONOMIA ......................................................................................... 16
2.2
DOENÇAS OBSTRUTIVAS PULMONARES ......................................................... 18
2.3
FÁRMACOS β ADRENÉRGICOS.......................................................................... 21
2.4
FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS .............................................................. 25
3
MATERIAL E MÉTODOS............................................................................................. 29
4
RESULTADOS E DISCUSSÃO.................................................................................... 32
5
CONCLUSÃO .............................................................................................................. 43
REFERÊNCIAS ................................................................................................................... 44
12
1
INTRODUÇÃO
As discussões sobre a qualidade dos medicamentos tem se tornado fator
preponderante nos órgãos de saúde do Brasil, assim como nos demais países.
Desta forma, surge a farmacoeconomia como área de estudo que possui objetivo de
dotar a saúde de ferramentas de tomada de decisão que permitem distribuir os
recursos de forma igualitária e ética com maior benefício social (VERANO; MASIS,
2006).
Os estudos de avaliação farmacoeconômica incluem a área da metrologia,
que mede e compara alternativas farmacêuticas em função de seus custos e
benefícios, com o intuito de otimizar os custos de tratamentos e na diminuição do
acometimento de reações adversas a medicamentos com overdoses ou uso de subdoses com tratamentos ineficazes (ARRUDA; OLIVEIRA, 2009).
De acordo com o Instituto Nacional de Metrologia (INMETRO), não existe
controle quanto ao tamanho e ao volume dos utensílios domésticos, como colheres,
copos, etc. Devido à imprecisão das medidas provenientes destes utensílios
domésticos, copos dosadores, seringas e conta-gotas são considerados alternativos
às medidas caseiras, sendo amplamente empregadas na administração de
medicamentos líquidos (CUNHA et al., 2010).
A literatura cita variações em doses ministradas pelos cuidadores em
soluções orais com colheres, conta-gotas e copos dosadores. De forma geral, as
menores variações ocorrem quando o medicamento é administrado através de
conta-gotas e maiores quando se utilizam copos e colheres (KAIRUS; BALL;
PINNOCK, 2006). Entretanto, nas diversas formas de doseamento, verifica-se que
13
uma parcela significativa da população não administra os fármacos na concentração
adequada, mesmo quando na forma de gotas (SOBHANI et al., 2008). Ainda,
segundo Yin et al., (2010), as formulações líquidas em gotas representam uma
forma de fácil diluição e administração das doses principalmente em pediatria, mas
necessitam de otimização no processo de fabricação de gotejadores. Em adição,
afirmaram que a gota por si só Sklubalova e Zatloukal (2006) não representa uma
massa ou volume específico, uma vez que o volume das gotas de diferentes líquidos
varia muito entre si.
A maioria dos trabalhos relatados sobre controle e uso de gotas refere-se a
colírios. O peso das gotas tem influência da marca do colírio (PRATA; PRATA
JÚNIOR, 2004) e do ângulo de gotejamento (ESTACIA; TOGNON, 2008), o que
implica em diferenças no custo do tratamento para glaucoma. Ainda, Roizenblat
Freitas; Belfort Junior (2001) relatam que o volume da gota de colírios nacionais são
maiores estatisticamente quando comparados com colírios produzidos nos Estados
Unidos, acarretando custos maiores ao tratamento. Santvliet e Ludwig (2004)
reportam que a variação do tamanho da gota de colírios pode ser diminuída com
aumento da viscosidade do líquido e com verticalização do ângulo de instilação.
Gonçalves et al (2009) reportam a variabilidade dos pesos médios em
amostras de dipirona gotas em trabalho realizado em Campos do Goytacazes-RJ.
Através de métodos estatísticos na análise da qualidade de fármacos observaram a
possível existência de 80% de variabilidade com risco de sobredosagem e
subdosagem. Os autores, inclusive, propõem uma otimização da quantidade de
gotas de acordo com o peso.
Dentre os medicamentos utilizados no Brasil que são ministrados através de
conta-gotas pode ser citado o bromidrato de fenoterol. Este fármaco é utilizado no
tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, alergias respiratórias, asma,
bronquite, bronqueolite e infecções virais respiratórias, sendo que o uso contínuo
previne a recorrência do quadro clínico pulmonar (ZANNONI; PALHARES, 2002).
A posologia do fenoterol consiste, inicialmente, na diluição do medicamento
mediante a utilização de conta-gotas, seguida de nebulização. Após sua inalação
seu efeito é imediato e pode durar por 4-6 horas. No entanto, sua comercialização
está proibida nos Estados Unidos e há relatos de casos de mortes devido ao seu
uso na Nova Zelândia (HOFFMAN, 2003). No Brasil, 22% das crianças com quadro
asmático são tratadas com fenoterol (SANTOS et al., 2012).
14
Considerando-se o risco representado por uma administração de dosagem
inadequada do fármaco e os estudos realizados com os outros medicamentos, que
mostram que o volume das gotas varia muito entre si, o presente trabalho possui
como objetivo estudar a variabilidade do tamanho das gotas do bromidrato de
fenoterol, identificando as frequências relativas de subdosagens e sobredosagens.
1.1
OBJETIVO DA PESQUISA
1.1.1 Objetivo geral
Otimizar a utilização de fenoterol gotas em processos inalatórios.
1.1.2 Objetivos específicos
O presente trabalho tem como objetivos específicos: realizar pesquisa
bibliográfica relacionada à administração de medicamentos líquidos por conta-gotas,
o uso de β-adrenérgicos em pneumopatias; utilizar métodos estatísticos para
avaliação da qualidade de produtos farmacêuticos em formulações líquidas por
conta-gotas; otimizar a utilização de conta-gotas em formulações liquidas para a
terapia inalatória em pneumopatias.
1.2
ESTRUTURAÇÃO DO TRABALHO
O trabalho está estruturado em 5 capítulos.
O capítulo 1, Introdução, apresenta a contextualização do tema, formulação
da situação problema e os objetivos da pesquisa.
15
O capítulo 2, Revisão de literatura, apresenta por Farmacoeconomia,
Doenças Obstrutivas Pulmonares e quadros obstrutivos, β-adrenérgicos e
Formulações Líquidas Orais.
O capítulo 3, Metodologia, apresenta como foi feito a pesagem das gotas,
como a descrição dos métodos para a análise dos dados.
O capítulo 4, Resultados e discussão, apresentam a estatística de
variabilidade dos pesos médios das gotas, das curvas de regressão de
sobredosagem, subdosagem, gotas aceitáveis e volume otimizado pela solução de
trabalho.
O capítulo 5, Considerações finais, apresentam as conclusões e a proposta
para trabalhos futuros.
16
2
REVISÃO DE LITERATURA
2.1
FARMACOECONOMIA
A farmacoeconomia é uma especialidade que surge nos países desenvolvidos
após a segunda guerra mundial com a tentativa de conter gastos na área de saúde
com medicamentos e procedimentos. As pesquisas nesta aérea se baseiam em
características econômicas ou politicas. Com finalidades econômicas de evitar o
aumento vertiginoso dos gastos em saúde publica (SECOLI et al., 2005).
Verano e Masis (2006) afirmam que a melhor forma de obter equitativamente
os recursos de forma a produzir o máximo de beneficio para a população é
incorporar ferramentas da economia na área de saúde. Quando estas novas
ferramentas se aplicam na área de fármaco temos a farmacoeconomia como nova
área da saúde.
Postma (2009) relata em seu artigo a grande tendência do aumento dos
estudos e trabalhos em relação à farmacoeconomia, com grande atividade no
campo da saúde publica e ambiental com pesquisas relacionadas ao custo-efetivo
de drogas e utilização de vacinas e profilaxia de doenças endêmicas.
Verano e Masis (2006) destacam que os sistemas de saúde precisam
equacionar três questões: disponibilidade quase imediata de várias intervenções que
melhoram e prologam a vida; prover acesso amplo e irrestrito ao sistema a maior
parte dos usuários possíveis e conter os custos do sistema dentro de limites
aceitáveis.
17
Secoli et al. (2005) comentam que os dados obtidos dos estudos
farmacoeconômicos
(EFs)
determinam
a
autorização
de
produção
de
medicamentos, comercialização, fixação de preço, financiamento público de
medicamentos, definição das estratégias de marketing farmacêutico e tomada de
decisões clínicas.
Youngkong
et al. (2012) reportam que o alto custo das intervenções e
procedimentos, assim como de produtos farmacêuticos estão cada vez mais a
disposição de pacientes, sendo que os custos destas intervenções aumentam de
forma com acréscimo da disponibilidade dos serviços. Contudo, técnicas na seleção
destes serviços na área de farmacoeconomia como o Auxilio multicritério e decisão
(AMD) podem funcionar como ferramenta importante na seleção dos recursos
financeiros e sua aplicabilidade em áreas estratégicas de saúde publica.
Há uma tendência internacional na utilização de estudos de farmacoeconomia
para o desfecho de problemas no protocolo e adesão de fármacos na terapia
moderna. Assim árvores de decisão, métodos de critério e decisão, modelos
estatísticos, programação matemática, redes neurais e demais ferramentas do
campo da matemática e computação vem sendo usadas de forma continua e eficaz
na farmacoeconomia (VERANO; MASIS, 2006).
Postma (2009) descreve que durante sua tese estudou a dinâmica de
intervenções em pacientes com HIV/AIDS para doenças infecciosas. Para tal
finalidade, a necessidade de modelos matemáticos que permitam estudar modelos
dinâmicos dentro da área de econometria requerem complexos modelos. Desta
forma, as áreas de economia e saúde se unem tornando uma área atrativa para
produção de trabalhos.
Secoli et al. (2005) descrevem os tipos de estudos farmacoeconômicos
empregados na indústria: Análise Custo-efetividade (ACE), análise de Custoutilidade (ACU) passam por estudos de sensibilidade e validação dos métodos como
criação de protocolos clínicos.
Dessa forma, Youngkong et al. (2012) Utilizaram a técnica do AMD para
orientar a inclusão de intervenções em saúde no programa de Cobertura Universal
de Pacote de Benefícios na Tailândia no período de 2009-2010 obtendo êxito na
classificação dos pacotes de benefícios em relação às demais variáveis.
Rodbard e Jellinger (2010) descrevem a utilização do algorítimo AACE/ACE
em estudos com pacientes diabéticos do tipo II este algorítimo foi desenvolvido por
18
14 endocrinologistas da Sociedade Americana de endocrinologia com intuito
selecionar o manejo dos pacientes em função das variáveis como classes
terapêuticas, histórico, peso, e demais selecionando a melhor estratégia para o
paciente diabético.
Ainda, Zhao, Tan e Au (2012) em estudo com pacientes com síndrome de
Parkinson, 195 participantes em Singapura apontaram politicas para a diminuição da
utilização de fármacos, atendimentos domiciliares e hospitalizações com estudos
farmacoeconômicos como ACE e ACU de serviços e tratamento terapêutico.
Ocorre a necessidade de estudos de farmacoeconomia para a melhora nas
condições de vida de pacientes com pneumopatias. Na avaliação do tratamento
farmacológico e nos custos embutidos com efeitos adversos e falha terapêutica de
doenças como a asma s broncopatias.
2.2
DOENÇAS OBSTRUTIVAS PULMONARES
Os pulmões são órgãos responsáveis por função cardinal da troca de oxigênio
entre o sangue e o meio ambiente. Sobre o ponto de vista evolutivo o sistema
respiratório se origina da parede do intestino. O sistema se ramifica da traqueia em
dois brotos denominados brônquios que se ramificam em bronquíolos, sendo estes
isentos de cartilagem e glândulas secretoras de muco suas ramificações terminam
em acínios que são esféricos cerca de 7 mm que penetram nos alvéolos permitindo
a troca gasosa (HUSSAIN, 2005).
A tosse é um processo de ato reflexo com a retirada de partículas do sistema
brônquico sendo resultado da obstrução das via aéreas por produtos de bronquites,
bronquiectasias, exsudatos e transudados. Existem, portanto, receptores químicos e
mecânicos distribuídos na carina principal, laringe e brônquios que ativam
mecanismo da tosse (PAULA,1984).
A tosse pode ser classificada em tosse produtiva com a expectoração de
secreção e tosse improdutiva com irritabilidade das mucosas e sem expectoração
produtiva, seca e portando deve ser evitada se diferenciando da tosse produtiva
sendo essa estimulada.
19
De acordo com Paula (1984) a tosse improdutiva pode quando acentuada
provocar danos à saúde do paciente trazendo efeitos como hérnias de hiato
esofagianos, inguinais e umbilicais; prejudica o sono; tosse enetizante (vômitos);
insuficiência ventricular esquerda descompensada; dor abdominal; pneumotórax.
A importância das pneumopatias, segundo Hussain (2005) tem aumentado na
patologia de formal global com incremento da terapêutica moderna no combate ao
tabagismo, aumento da poluição dos grandes centros. A bronquite crônica, Doença
pulmonar
obstrutiva
crônica,
pneumonias,
bronqueolites,
asma,
síndrome
respiratória aguda e enfisema são considerados doenças obstrutivas pulmonares ou
pneumopatias.
A asma é uma doença multifatorial, em que a predisposição genética é
fortemente influenciada pelas pressões externas. Deve ser encarado como um
processo inflamatório, estudos se basearam na pesquisa de lavado pulmonar com
pesquisa citológica foram identificados neste material de pacientes asmáticos
elevadas quantidades de basófilos, eosinófilos e macrófagos. Relatos de 80% dos
casos de asma diagnosticados são associados a uma reposta mediada por IgE
(resposta alérgica) para alguns estímulos imunológicos presentes no ambiente
domiciliar, como ácaros, fungos, epitélios de animais ou pólens (GRAUDENZ;
FERREIRA, 2012).
Gross, Keidel e Schmitt (2010) descrevem causas microbiológicas para a
bronquite crônica como a infecção por Bordetella petrussis, os autores reportam
sobre uma linhagem especifica de B. parapertussis que provoca infecções em
humanos com tosses convulsas, com quadro de bronquioconstrição intenso pela
intensa produção de muco.
Korolkovas (2011) caracteriza a asma brônquica como uma doença
inflamatória da árvore traqueobrônquica associada geralmente com enfisema e
afecção pulmonar. Há duas formas de bronquite: a simples caracterizada pelo
aumento da secreção pulmonar e a obstrutiva caracterizada pela diminuição da
ventilação pulmonar e suporte de oxigênio levando a dispneia, cianose e a cor
pumonale características de doenças obstrutivas pulmonares.
Cunha et al. (2012) descrevem que o International Study of Asthma and
Allergies in Childhood (ISAAC) em 2012 nos EUA apontam em seus estudos que
24% das crianças em idade escolar possuem asma sendo esta uma doença
importante na clínica e na saúde pública. Para Sousa et al. (2012) as pneumopatias
20
estão entre os principais casos de internações nos EUA entre crianças de 15 anos,
sendo a afecção mais importante em crianças menores de cinco anos. Este estudo
foi realizado entre 2002 e 2011.
Ainda Sousa et al. (2012) em estudo de base realizado em São Paulo entre
os anos de 2008 e 2009 em crianças através do inquérito domiciliar em 1185
entrevistados,
observaram
fatores
predisponentes
como:
o
baixo
nível
socioeconômico, aglomeração e baixo padrão de moradia, cor da pele preta e parda
esteve associada especialmente com bronquite aguda. Outro achado foi à presença
de asma em pessoas com rinite.
Pijning, Kort e Hoeve (2011) reportam caso de infecção pulmonar de um
menino de 3 meses de idade por Staphylococcus aureus meticiclina resistente
(MRSA) e afirmam casos de agentes infecciosos nosocômiais na causa de doenças
pulmonares na comunidade.
Desta forma, podemos desmembrar a asma em: asma intrínseca causada por
fatores alérgicos e asma extrínseca causada por vírus, esforço físico ou exposição
rigorosa ao frio (GRIMMINGER; REICHENBERGER; SEEGER, 2010).
A hiperatividade do sistema imunológico na asma se classifica por
hipersensibilidade imediata do tipo I onde epítopos (alergênos) são reconhecidos
pela apresentação de linfócitos T via MHC de classe II por linfócitos B levando, estas
células a produzirem anticorpos IgE específicos.
Esta exposição continua ao alergêno promove a sensibilização de mastócitos
por IgEs especificas aos epítopos que induziram. A formação de complexo antígenoanticorpo-mastócito promove a desgranulação de substâncias vasoativas como a
histamina e leucotrienos que provocam bronquioconstrição e vasodilatação.
(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2008).
Em relato Cebollero, Echegoyen e Santolaria (2005) descrevem a asma com
principal forma de acometimento em operários e trabalhadores expostos a uma série
de poluentes industriais tais substâncias são citadas como: antibióticos, ácido
ptálico, madeira, abesto, formaldeído, níquel, platina prata, ouro e corantes.
De acordo com Huang et al. (2013) demonstram que a introdução de um
inibidor de tirosinase. Ocorre efeito broncodilatador nos pulmões. Aspectos
imunológicos têm sido atribuídos a processos inflamatórios com liberação destes
mediadores. A inibição de tirosinase inibe a ação de mediadores no pulmão
diminuindo o efeito inflamatório e brônquio-constritor da asma.
21
Outros estudos como de Davoodi et al. (2012) que observaram níveis de
interleucina-13 e interferom-gama (INF) mostraram valores estatisticamente iguais
entre etnias para pacientes com e sem quadro asmático, evidenciando um possível
mecanismo múltiplo de varias citocinas e demais fatores na predisposição genética
da asma.
Modelos
abordam
de
forma
atual
o
papel
dos
profissionais
no
desenvolvimento dos cuidados relacionados à asma, no acompanhamento de
pacientes. Na Austrália, Naik-panvelkar et al. (2012) avaliaram através de
questionário pacientes asmáticos, onde perceberam que pacientes acompanhados
com profissionais de saúde apontavam melhores resultados terapêuticos e menores
efeitos adversos com melhora no uso inalatório de fármacos desobstrutivos.
Ainda, sobre o manejo de terapias sobre o tratamento com aerossóis existem
uma ampla margem de diferentes decisões em diversos países sobre o tratamento
de asma crônica e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, Melani et al. (2012)
relataram em pesquisa com 634 pacientes italianos o mal uso de forma não
otimizada de nebulizadores em terapias caseiras com aerossóis. Estes pacientes
apresentaram melhores condições das doenças pulmonares obstrutivas após
acompanhamento de profissionais.
2.3
FÁRMACOS β ADRENÉRGICOS
Os β-agonista tem ampla utilização na clinica medica como broncodilatadores
em doenças pulmonares como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. A
epinefrina foi introduzida no século XX, sendo em 1940 a produção de um β-2
seletivo- o isoproterenol- com menores efeitos cardiovasculares pronunciados em
doses terapêuticas (GILMAN, 2003).
A esta classe de fármacos com propriedades α-adrenérgica podem ser
utilizados para o efeito cronotrópico positivo em doenças cardíacas como choque
cardíaco, arritmias e bradicardias. Os principais fármacos β-adrenérgicos possuem
ação nos receptores β-1 e β-2 como Isoproterenol e dobutamina, sendo seu
tratamento na asma reduzido devido aos efeitos α-adrenérgicos sobre o sistema
cardíaco (GILMAN, 2003).
22
Fármacos
seletivos
foram
desenvolvidos
para
receptores
β-2
com
propriedades reduzidas em receptores cardíacos α-adrenérgicos, porem em doses
mais elevadas esta seletividade fica reduzida com impregnação dos receptores
adrenérgicos de forma geral. Os fármacos β-2 dispostos no mercado brasileiro são:
fenoterol, terbutalina, formoterol, albuterol e etc. (HOFFMAN, 2003).
Os medicamentos β-2 adrenérgicos podem ser divididos de ação curta como
salbutamol e o fenoterol e de ação longa como formoterol e o salmeterol. Rubin et
al., (2006) comparam a ação de fenoterol e formoterol em 84 pacientes induzidos
por 5 minutos de 20% de metacolina de forma inalatória. Obtendo efeito similar entre
as formulações farmacêuticas para os efeitos broncodilatadores de ação curta e
longa na reversão da bronquioconstrição.
Práticas foram adotadas para diminuir os efeitos sistêmicos como a diluição
de fármacos em solvente e posterior inalação por nebulização com maior
sensibilização de receptores β-2 adrenérgicos pulmonares. Portanto, estes fármacos
agem nos receptores dos músculos lisos bronqueolares provocando relaxamento da
mucosa e diminuindo a resistência da passagem do ar (HOFFMAN, 2003).
Estes fármacos agem em receptores ligados a Adenosina monofosfato cíclico
(cAMP) com relaxamento da mucosa brônquica, uterina e vascular. Os efeitos
provocam gligoneogênese e gluconeogênese no fígado; produz hipocalemia por
ativar a bomba sódio/potássio ATPase. A hipocalemia severa pode induzir arritmias
supraventriculares, ventricular sinusal, convulsões e tremores (VALE, 2011).
Dentre os medicamentos utilizados no Brasil que são ministrados através de
conta-gotas para nebulizações pode ser citado o bromidrato de fenoterol. Este
fármaco é utilizado no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, alergias
respiratórias, asma, bronquite, bronqueolite e infecções virais respiratórias, sendo
que o uso contínuo previne a recorrência do quadro clínico pulmonar (ZANONI;
PALHARES, 2002).
O tratamento da asma é mais eficaz do que a bronquite crônica onde os
fármacos mais utilizados para a bronquite se destacam os β-adrenérgicos, as
metilxantinas. No tratamento da asma se caracteriza por ação de glicocorticóides,
associação com broncodilatadores adrenérgicos. Devem ser evitadas em casos de
broncoespasmos medicamentos sedativos, antinflamatórios, acetilcisteina e βbloqueadores (KOROLKOVAS, 2011).
23
Alguns autores como Antonelli et al. (2012) apontam para a associação
positiva entre exercícios físicos nas doenças obstrutivas pulmonares com melhora
da capacidade de ventilação com potencial no tratamento de asma e bronquite
crônica para tratamentos não farmacológicos.
O fenoterol Figura 1 é uma mistura de enantiomeros com formula química de
C17H21NO4HBr e peso molecular 384,3, estão descritos na Farmacopéia Britânica
como solução oral nas formas de sais de bromidrato comercializados na forma de
gotas e xaropes e aerossol dosificador (ZAMUNER; CARRION; MAGALHÃES,
2008).
Figura 1- Estrutura química do Fenoterol - 1 - (3, 5 - dihidroxifenil)-2-[(R)-4-hidroxi-α-metilfenetilamino)
etanol]
Fonte: Poisons (2012)
Foram demostrados por Ahmet, Turner e Lakatta (2012) que o fenoterol
possui formas racêmicas RR e SS com diferente ação sobre receptores cardíacos
com menor eficiência ou ineficácia para os isômeros SS, demonstrando menor ação
destes isômeros em receptores adrenérgicos.
A maioria destas soluções que contêm a substância ativa do fenoterol, nas
preparações nos EUA, possui uma base aquosa isotônica, como sódio a 0,9%. O
ajuste
do
pH
ocorre
bronquioconstrição
em
devido
ao
indivíduos
fato
dos
asmáticos
aerossóis
em
ácidos
proporção
direta
causarem
com
a
concentração de íons de hidrogênio. A maioria das soluções nebulizada são
acidificadas para pH de aproximadamente 5 para a vida útil dos ativos como o
fenoterol e os componentes (ASMUS et al.,1999).
A posologia do fenoterol consiste, inicialmente, na diluição do medicamento
mediante a utilização de conta-gotas, seguida de nebulização. Após sua inalação
24
seu efeito é imediato e pode durar por 4-6 horas. No entanto, sua comercialização é
restrita em países desenvolvidos e no Brasil sua utilização é crescente na faixa
pediátrica (SANTOS et al., 2012).
Outras formas de aplicação do fenoterol apresentaram pratica no combate a
asma crônica como a via transdérmicas citados por Elshafeey et al. (2012) em
trabalho com a avaliação de formulações transdérmicas e efeito broncodilatador em
musculatura lisa de porcos. Porem custos e ação imediata em receptores brônquicos
adrenérgicos para crises agudas o fármaco de escolha aponta para a forma
inalatória de fenoterol gotas para relação custo-efetivo das formulações.
Apesar das demais apresentações o fenoterol gotas por inalação tem sido a
maior empregabilidade no combate as crises moderadas e graves de asma. Sears,
et al. (1990) realizaram experimento com 64 pacientes, onde 59 obtiveram
diminuição dos ataques de asma na bronquite crônica. A indicação clinica da
utilização de fenoterol gotas e necessário no combate a tríade de sintomas clássicos
relacionados à asma como tosse, dispneia e sibilo na ausculta pulmonar
característicos dos processos obstrutivos (GRIMMINGER; REICHENBERGER;
SEEGER, 2010).
A administração de broncodilatadores como fenoterol no combate da asma
tem sido reconhecida como a principal forma de tratamento das exacerbações dos
sintomas, pela ótima disponibilidade, administração do fármaco no local pelas vias
aéreas com diminuição dos efeitos adversos (ZANONI; PALHARES, 2002).
Korolkovas (2011) apresenta as formas farmacêuticas disponíveis no
mercado brasileiro: BEROTEC® (Boehringer Ingellheim) nas formas de 20
comprimidos x 2,5 mg, frascos aerossóis de 10 mL x 0,1mg e10 mL x 0,2mg; frascos
líquidos de 20 mL x 5mg e frasco de 120 mL xarope para adultos 5mg/10 mL. O
autor destaca que não foram estipuladas doses seguras para tratamento pediátrico.
No entanto Santos (2011) destaca ação de bromidrato de fenoterol no
combate a DPOC, asma e bronquite com a formulação em gotas para a nebulização
associado com o brometo de ipatrópio agente anticolinérgico que provoca a redução
da secreção, esta mistura líquida associada apresenta grande aplicabilidade sobre
as demais formas farmacêuticas com ação broncodilatadora mais duradoura.
Cipolla e Gonda (2011) destacam a necessidade do desenvolvimento de
técnicas para a obtenção de drogas que permitam terapias inalatórias de
formulações liquidas com segurança. Os autores apontam para utilização futura da
25
via pulmonar para administração de drogas como: antibióticos, insulina, antifúngicos
e demais drogas com ação local pulmonar por diminuírem os efeitos sistêmicos e
promoverem ação rápida.
2.4
FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
Ferreira e Souza (2007) definem que soluções são preparações liquidas onde
ocorre a mistura de uma ou mais substâncias químicas em solvente adequado com
miscibilidade de solventes e adjuvantes como: antioxidantes, tampão, agentes
sequestrantes e conservantes.
As formulações farmacêuticas básicas são divididas em: Soluções, emulsões,
suspensões e xaropes. Para faixas etárias como pediatria e idosos ocorre à
necessidade de partição de doses com principal forma as formulações liquidas
devido às condições orgânicas especificas como imaturidade hepática e senilidade.
A flexibilização das formas estão descritas na Figura 2.
Formas farmacêuticas
Doses acumulativas
Sólido
Doses partidas
Líquido
Líquidas
Sólido
Comprimido
Colher
Drágeas
Peletes
Copo
Seringa
Pipeta
Cápsula
Granulados
Contagotas
Colher
Figura 2- Classificação geral de formas de dosagem oral e abordagens de terapia de dosagem
individualizada (doses partidas x doses acumulativas)
Fonte: Wening e Breitkreutz (2011) adaptado.
26
A utilização terapêutica de ativos líquidos como xaropes, soluções e aerossóis
é administrada em doses fracionadas. Pode se salientar que para aferição dessa
dose fracionada por pacientes em seu domicilio ou por profissionais em
determinados ambientes de saúde não ocorre por equipamentos de medida dos
laboratórios farmacêuticos. Desta forma recorrem a medidas caseiras como
colheres, copos e taças (PRISTA et al., 2002).
Medidas provenientes dos utensílios, como a utilização de copos dosadores,
seringas dosadoras e conta-gotas, como alternativa as medidas caseiras, tem sido
utilizadas nos medicamentos líquidos. A administração de um medicamento líquido
por via oral dividido em doses unitárias como gota é de longa tradição. O número de
prescrições médicas em gotas é frequente, porém não há uma padronização de
conta-gotas de tais medicamentos (LIMA et al., 2007).
Líquidos como soluções ou xaropes possuem características homogêneas
com desvantagens para as preparações como suspensões e emulsões onde as
doses não respondem aos padrões homogêneos. Desta forma, a entrada do contagotas em um recipiente multidose permite a contagem de gotas individuais,
especialmente útil para administrar volumes muito pequenos de líquidos por via oral
e que garantam certa homogeneidade aos fármacos por dose para crianças muito
pequenas e para idosos com necessidade de precisão nas doses (WENING e
BREITKREUTZ, 2011).
Um relato de um caso de erro de administração de gotas de sulfato de
hiosciamina para cólicas numa criança de 9 semanas de vida onde a mãe
supostamente administrou 4 frascos do fármaco ao se confundir com dose prescrita
de 4 gotas (RUDY, 2012).Demonstra a dificuldade em obter terapia adequada com a
aferição de doses liquidas por cuidadores em ambiente domiciliar.
De acordo com Prista et al (2002) descrevem que determinados ativos
líquidos não são administrados por peso ou volume, sendo utilizados a mensuração
da dose pelas gotas. Sendo que o volume das gotas pode ser influenciado por
fatores externos como a temperatura, a forma do recipiente, capilaridade e fatores
inerentes como a viscosidade e densidade do líquido. Para tal finalidade criou se o
conta-gotas padrão.
A viscosidade do líquido esta relacionada à força de atração entre as
moléculas vizinhas, o modelo de formação de gotas segue modelos matemáticos
27
que descrevem a interação entre as moléculas, entre os recipientes de vidro e
demais fatores. O modelo desenvolvido para fluxos suavizados em astrofísica pode
ser empregado em partículas de líquidos com similaridade no ramo da indústria, em
modelos biológicos e ambientais sendo, mais conhecida como hidrodinâmica de
partículas suavizadas (SPH) (MELEAN; SIGALOTTI; HASMY, 2006).
Prista et al. (2002) discutem que essa apresentação líquida permite a recorrer
pequenas massas de ativo sem a presença de uma balança. Essa operação
otimizada pela padronização e uniformidade das gotas permite uma operação rápida
e de simples preparo. Ferreira e Souza (2007) descrevem que frequentemente as
formulações farmacêuticas não atende a certas classes de pacientes como idosos e
crianças para as formulações sólidas, sendo de difícil deglutição.
Ferreira (2006) descreve gota como preparação farmacêutica líquida, na
forma de solução ou suspensão aquosa ou oleosa, destinada a administração por
via nasal, auricular, ocular e oral. Sendo o conta-gotas definido como um tubo com
uma extremidade adaptada com um gotejador (Figura 3)
Figura 3- Frasco com dispositivo gotejador.
Fonte: Ferreira (2009)
A equação matemática segundo Ferreira (2009) representa as forças físicas
relacionadas ao escoamento de gotas nas formulações líquidas. O escoamento
acontece quando a força do peso do liquido ultrapassa a tensão superficial do
líquido com o desprendimento da gota do conta-gotas. Assim a massa da gota
depende da tensão superficial do liquido e do diâmetro da extremidade do capilar
28
mxg = dx πxσ
Onde: m = massa da gota
g = constante da aceleração da gravidade (981 cm.s-2)
d = diâmetro da extremidade do capilar
σ = tensão superficial (dyn.cm-1)
π = constante PI (≅3,1416)
Ragazzi (2006) relata que outro fator como o ângulo de inclinação do contagotas determina o tamanho da gota que se desprende do gotejador. Sendo que
existe uma tendência do aumento do tamanho da massa com aumento do ângulo de
inclinação do gotejador (Figura 4).
Figura 4- Tamanho da massa da gota x ângulo de inclinação do gotejador.
Fonte: Ferreira (2006)
Os fabricantes fornecem conta-gotas calibrados, sendo que as especificações
seguem a Farmacopéia brasileira 5ª edição que preconiza que um gotejador
calibrado na temperatura de 20ºC goteje 20 gotas em posição vertical realizando
pelo menos 3 repetições (BRASIL, 2010).
29
3
MATERIAL E MÉTODOS
O medicamento bromidrato de fenoterol, em uma das suas formas genéricas,
foi adquirido em farmácia comunitária localizada no município de Itaperuna, na forma
farmacêutica líquida, comercializado em frasco conta-gota contendo 20 mL, com
concentração de 5mg do medicamento por mL (1 mL =20 gotas).
Com o auxílio de uma balança analítica Gehaka® AG 200, com precisão de
décimos de miligrama (0,0001g). O frasco com dispositivo gotejador foi posicionado
com uma inclinação formando um ângulo de 90o em relação à superfície e o
medicamento pesado gota a gota e anotado o peso de cada gota totalizando 730
gotas. Foram realizadas pesagens correspondentes a 3 frascos do medicamento de
mesma marca e mesmo lote. Realizou-se a pesagem das gotas em ambiente
controlado de 25ºC em laboratório de farmacotécnica da Farmácia universitária
UNIG campus V.
Os dados foram tabulados em planilha do aplicativo Microsoft Office Excel,
sendo as análises estatísticas procedidas no aplicativo Sistema para Análises
Estatísticas e Genéticas (SAEG, versão 9.1).
Uma vez tabulados os pesos individuais das gotas, foram somados os pesos
de gotas em grupos de 2 até 20 gotas. A seguir, foram considerados para análise os
pesos agrupados de forma a totalizar 27 observações de cada grupo. Assim, foram
obtidos pesos de 27 gotas individuais, 27 dados de gotas agrupadas 2 a 2, 27 dados
de gotas agrupadas 3 a 3, e assim sucessivamente, até as 27 observações
referentes às gotas agrupadas 20 a 20.
30
A análise estatística consistiu na obtenção de parâmetros estatísticos
descritivos (média e coeficiente de variação) em cada grupo. Além disso, foi testada
a existência de tendências no coeficiente de variação, conforme aumentava o
número de gotas agrupadas. Para tal, foi obtida uma equação de regressão, sendo o
modelo estatístico da regressão escolhido, dentre os disponibilizados pelo aplicativo
SAEG, mediante análise dos parâmetros da regressão (significância e coeficiente de
determinação).
Considerando-se o peso ideal da gota (0,05g) e a variação aceitável (±10%,
ou 0,045g a 0,055g) foram determinadas as frequências de subdosagem, dosagem
aceitável e sobredosagem em cada agrupamento. Foram obtidas, então, equações
de regressão que estimam estas frequências em função do número de gotas
agrupadas. A partir destas equações, foram determinados os tamanhos dos
agrupamentos que minimizaram a frequência de sub e sobredosagem, bem como os
que maximizaram a frequência de dosagens aceitáveis.
Para a otimização da utilização do bromidrato de fenoterol foi proposta uma
“solução de trabalho” a partir do cálculo da variabilidade média do peso das gotas e
a partir dos valores obtidos para as curvas de regressão de gotas aceitáveis,
subdosagem e sobredosagem. A solução foi obtida através da diluição da solução
de bromidrato fenoterol gotas em solventes como água destilada ou solução
fisiológica 0,9% com a elaboração de uma tabela com a dosagem ideal por faixa de
peso do paciente.
31
32
4
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados demonstram a distribuição do peso das gotas quando
comparadas ao peso médio das gotas (0,04916±0,00068g). A distribuição das gotas
em relação à variação do peso médio gota a gota 0,04994g e o limite de 10% de
aceitabilidade reportados por Alcântra et al. (2007) produzem valores de 0,044095g
e 0,053893g para gotas aceitáveis, considerando-se subdosagem valores abaixo a
0,044095g e sobredosagem valores acima de 0,053893g.
Trabalho realizado por Estacia e Tognon (2008) demonstraram diferenças
estatísticas com colírios quando submetidos a ângulos de 45º e 90º. Prata e Prata
Júnior (2004) identificaram diferenças estatísticas entre os pesos médios e volumes
de colírios de marcas diferentes. A diferença entre os pesos das gotas pode ser
observada entre marcas e lotes diferentes do medicamento dimeticona gotas em
Anápolis-GO (OLIVEIRA; ARRUDA, 2009). A variabilidade das gotas no presente
trabalho esta relacionada ao mesmo lote e marca de fenoterol, num ângulo de 90º
do gotejador, tendo que demais trabalhos citados demonstram resultados
semelhantes para a variabilidade do peso médio das gotas de diversos fármacos.
As gotas agrupadas em 27 grupos apresentaram um coeficiente de variação
representada por uma equação hiperbólica de Ŷ = 8,58 + 20,564. X-1, em que ocorre
redução do coeficiente de variabilidade de acordo com o aumento do número de
gotas agrupadas, mostrando um ponto de inflexão no limite permitido pela
farmacopeia de 10% no ponto de 15 gotas agrupadas, abaixo de 5 gotas podem
apresentar coeficientes acima de 30% como pode-se observar na Figura 5.
33
Figura 5- Coeficiente de variação das gotas agrupadas
Através dos dados da frequência relativa de gotas aceitáveis pela
farmacopéia, pode-se obter uma distribuição de gotas aceitáveis, não-aceitáveis
(subdosagem) e (sobredosagem), sendo os resultados apresentadas na Figura 6.
34
Sub-dosagem
Aceitável
Sobre-dosagem
Frequência relativa (%)
sem agrupar
29,5%
57,1%
13,4%
grupos de 2
19,0%
67,8%
13,2%
grupos de 3
19,1%
64,7%
16,2%
grupos de 4
15,7%
66,7%
17,6%
grupos de 5
19,5%
62,2%
18,3%
grupos de 6
14,7%
64,7%
20,6%
grupos de 7
8,6%
75,9%
15,5%
grupos de 8
13,7%
66,7%
19,6%
grupos de 9
11,1%
68,9%
20,0%
grupos de 10
12,2%
68,3%
19,5%
grupos de 11
8,1%
75,7%
16,2%
grupos de 12
11,8%
76,5%
11,8%
grupos de 13
6,5%
80,6%
12,9%
grupos de 14
6,9%
79,3%
13,8%
grupos de 15
7,4%
77,8%
14,8%
grupos de 16
8,0%
80,0%
12,0%
grupos de 17
12,5%
75,0%
12,5%
grupos de 18
18,2%
72,7%
9,1%
grupos de 19
9,5%
81,0%
9,5%
grupos de 20
15,0%
70,0%
15,0%
grupos de 25
12,5%
75,0%
12,5%
grupos de 30
15,4%
76,9%
7,7%
Figura 6- Frequência relativa de gotas agrupadas
As distribuições das frequências relativas das gotas não agrupadas (Figura 6)
apresentam 57,1% de aceitabilidade, sendo que os valores de aceitabilidade
35
aumentam com o aumento do número de agrupamentos, verificando-se valores de
81% de aceitabilidade quando as gotas foram grupos de 19 unidades. As maiores
variações do peso médio das gotas do fármaco ocorrem em menores agrupamentos
(entre 0 a 9 gotas agrupadas) com valores que chegam a 19,5% de subdosagem e
20,6% de sobredosagem.
Esta faixa de agrupamentos de 0 a 9 gotas corresponde às dosagens
pediátricas, em que ocorrem os maiores valores de variabilidade das gotas e maior
necessidade de acurácia nas doses. Os fármacos que apresentam concentrações
maiores de fármacos por gotas podem levar a quadros de overdose, tanto na faixa
mínima para adultas e pediátricas. Tais variações nas dosagens podem ocorrer
devido à falta de padronização nos conta-gotas (ALCANTRA et al.; 2007).
Sukiennik et al. (2006) reportam em trabalho com antitérmicos no setor de
pediatria do Hospital Santo Antônio de Porto Alegre -RS que os gotejadores das
diversas apresentações disponibilizam volumes/quantidades diversos, geralmente
menores. Os autores são claros em suas conclusões, apontando erros nas
medicações pediátricas em conta-gotas. A alta variabilidade nas dosagens de
medicamentos de uso pediátrico pode implicar em aparecimento de reações
adversas, levando a quadros de hospitalizações (SANTOS et al.; 2012).
Ejzenberg (2006) discute os resultados obtidos por Sukiennik et al. (2006) e,
mediante a consulta à ANVISA e ao INMETRO, foi informado não haver normas
técnicas ou regulamentação sobre a utilização de conta-gotas. Em complemento, a
ANVISA afirma que “a dosagem oral via conta-gotas segue as informações definidas
nos compêndios farmacopéicos como a Farmacopéia Brasileira, que preconiza que
as gotas devem ser contadas em conta-gotas normal, escorrendo o líquido
livremente”. O corpo editorial do Jornal de Pediatria de São Paulo dedica nota aos
pediatras nas administrações líquidas e a possível variabilidade nos produtos
comercializados, relatando a necessidade de uma ação mais rotineira e de medidas
de controle mais eficazes.
Para a análise das gotas agrupadas em relação ao coeficiente de variação e a
frequência de subdosagem, foi obtida uma equação de regressão quadrática Ŷ =
24,1521 – 1,76833. X + 0,0528305. X2 (R2 = 58,2%; P = 0,0003) com ponto de
mínima de 15 gotas para os 10% aceitável para a subdosagem como pode-se
observar na Figura 7.
36
Figura7- Frequência de subdosagem para as gotas agrupadas
Os resultados demonstram que agrupamentos entre 2 a 10 gotas, o risco de
subdosagem é alto (Figura 7). A bula do medicamento testado indica que, na faixa
etária entre 0 a 5 anos, é recomendável a utilização de 2 a 5 gotas, cuja frequência
de subdosagem chega a quase 20%.
Segundo Santos et al. (2012) a terapêutica a base de β-2 agonistas pode
resultar num controle inadequado da asma levando ao aumento dos casos de
mortes e internações. A utilização de subdoses pode provocar a não redução do
quadro de broncoespasmos e o aumento das comorbidades. A idade mais crítica,
em que ocorrem maiores incidências de internações por dosagens inadequadas
ocorre até os 5 anos de idade.
Para o número de grupamentos aceitáveis, pode-se obter uma equação de
regressão quadrática: Ŷ = 59,0540 + 1,76964.X – 0,0420472.x2 (R2 = 63,6%; P =
0,0001), como o ponto de máxima em agrupamentos de 20 gotas ou 1 mL (Figura
8). Assim, recomendações de dosagens de 20 gotas seriam aquelas em que haveria
maior frequência de administração correta da quantidade indicada.
37
Figura 8- Número de gotas aceitáveis para gotas agrupadas
Para a análise de sobredosagem, foi obtida uma equação de regressão
(Figura 9) cúbica: Ŷ = 12,9869 + 1,43306.X – 0,129659.X2 + 0,00260712.X3 (R2 =
57,5%; P = 0,0012), em que o ponto mínimo foi de aproximadamente 25 gotas. Isto
significa que, em casos de recomendação de administração de 25 gotas ocorreria
menor frequência de sobredosagens. Um fato a se ressaltar é que, nos casos da
utilização de poucas gotas (1 a 10) há alta frequência de sobredosagem, podendo
chegar a 20% de consumo demasiado do medicamento. A alta variabilidade em
sobredosagem pode provocar como efeitos mais comuns tremores (CAZZOLA;
MATERA, 2011).
38
Figura 9- Frequência de sobredosagem das gotas agrupadas
De acordo com Vale (2011) os efeitos tóxicos produzidos pela sobredosagem
por β-2 agonistas inalatórios podem produzir: tremor, taquicardia sinusal, agitação,
convulsões, supraventricular e ventricular arritmias, hipocalemia, hiperglicemia e
cetoacidose.
Em condições extremas de envenenamento podem produzir alucinações e
psicoses. Zanoni e Palhares (2002), relatam o aparecimento de sonolência, agitação
psicomotora, náusea, vomito, taquicardia em pacientes pediátricos sobre a utilização
de fenoterol 0,5 mg/kg gotas. Os autores afirmam que o procedimento inalatório do
fármaco deveria ser controlado em ambiente hospitalar com monitorização clínica.
Para a utilização em casa recomendam-se outras formas farmacêuticas como
aerossóis (MELANI et al.; 2011).
Woo (2008) afirma que a utilização de adrenérgicos agonistas podem
provocar arritmias, hipertensão e agravo cardíacos em pacientes com doenças
congênitas cardíacas.
O autor ainda estabelece a necessidade de reeducação dos pais e da
adequação de doses na faixa pediátrica no tratamento da tosse, tais procedimentos
vão de encontro com as normas da sociedade de enfermeiros práticos em pediatria
dos EUA (PNP) para a diminuição de efeitos de overdose nessa população. Para tal,
39
cuidados com a inaloterapia em crianças devem observar cuidados especiais como
recomendado pelo Foods Drugs and Adiministration (FDA) nos EUA para crianças
ate 2 anos de idade.
De forma geral, a recomendação de dosagens de 20 gotas levaria a altas
probabilidades de utilização de quantidades adequadas do medicamento, com
baixas chances de sub e sobredosagem.
Por outro lado, percebe-se que uma administração de dosagens com menos
de 10 gotas leva a altas probabilidades de sub ou sobredosagens, com consequente
baixa chance de utilização segura do fármaco. Assim, os maiores valores de não
conformidade das gotas agrupadas ocorrem entre 5 e 10 gotas, justamente a faixa
etária pediátrica correspondente a 1 a 6 anos (BRASIL, 2012).
Belela, Pedreira e Peterlini (2011) remetem que cerca de 8% de erros de
medicamentos estão ligados à pediatria são registrados em bases nacionais e
internacionais. Os autores destacam que as crianças são mais suscetiveis e com
maior vunerabilidade devido à ocorrência de fatores intrinsicos, destacando-se
carcterísticas anatômicas e fisiológicas.
Porém, para os mesmos autores, os fatores extrínsecos, como a falta de
políticas públicas e a falta de comprometimento da indústria farmacêutica podem
levar a uma série de problemas, sendo que há necessidade de implementar
estratégias para a diminuição de erros na pediatria com eficácia no tratamento nesta
faixa etária de pacientes.
Belela, Pedreira e Peterlini (2011) afirmam que a probabilidade de erros em
medicações em crianças são cerca de 3 vezes maiores que em adultos. A
necessidade do cálculo individualizado da dose, baseada na idade, peso e superfície
corpórea da criança, envolvendo múltiplas operações matemáticas em várias fases
do processo de medicação (prescrição, dispensação, preparo, administração e
monitorização) favorece a ocorrência do erro de medicação em crianças.
Para Yin et al. (2010) estudos de com foco na padronização de doses pode
levar a diminuição de quadros de erros de medicação melhorando a eficacia
evitando o agravo de comorbidades e o aumento da segurança com atenuação dos
efeitos adevrsos de sobredosagens.
Desta forma, estabelece-se a constituição de uma “solução de trabalho” de
forma a padronizar as doses de fenoterol gotas para processo de inaloterapia, como
forma de otimização da adiministração de acordo com dados obtidos neste trabalho
40
para as curvas de regresssão de gotas aceitaveis, subdosagem e sobredosagem
tendo como padrão os pesos médios das gotas agrupadas.
Em Brasil (2012), a ANVISA determina que as 20 gotas agrupadas
apresentam cerca de 1 mL do medicamento na apresentação de forma líquida de 20
mL, em que 20 gotas correspondem a 5,0 mg de fenoterol, sendo 0,25mg por gota.
De acordo com o manual de inaloterapia do consenso brasileiro de asma e manual
do hospital da PUC setor de pneumopediatria do hospital Municipal Mario Gati a
dose de 1gota/3kg, ou seja, 0,25mg/3kg (0,0834mg/kg) são necessárias para
reverter os quadros de pneumopatias relacionadas às bronquioconstrições (PUCC,
2012).
Neste, contexto sugere-se o preparo de uma “solução de trabalho”, a partir
de uma diluição de 20 gotas ou 1 mL de fenoterol gotas medidos com seringas de 10
mL acrescidos de 9 mL de água destilada ou soro fisiológico. Para a otimização das
dosagens utilizou-se o cálculo de doses em função do peso de 0,0834 mg/kg e
1gt/3kg com partida inicial as concentrações e volume iniciais da “solução de
trabalho” utilizando cálculo de volume final do diluído a ser utilizado por peso com
CiVi=CfVf, obteve-se a Tabela 1 para as dosagens otimizadas por peso da solução
de trabalho.
Tabela 1- Relação da dose em função do peso para a solução trabalho de fenoterol líquido 20 mL.
Peso (kg)
Dose (mg)
Solução de trabalho (mL)
1a3
0,25
0,5
4a6
0,5
1,0
7a9
0,75
1,5
9 a 11
1,0
2,0
12 a 14
1,25
2,5
15 a 18
1,5
3,0
10 a 21
1,75
3,5
21 a 25
2,0
4,0
Para Rascati (2010) a avaliação da efetividade de qualquer intervenção de
assistência à nova saúde, inclusive a de medicamentos, é fundamental para
determinar seu papel na pratica clínica. Desta forma, a proposta deste trabalho
possui a função de produzir uma forma segura na utilização clinica do fenoterol
41
gotas para os quadros de broncoespasmos, em que os níveis de dosimetria das
doses possam garantir os 10% de variabilidade mínima reportada pela farmacopéia.
Cipolla e Gonda (2011) relatam que vários sistemas de nebulização obtêm
vários resultados diferentes com inerentes fatores a controlar. Desta forma, Há a
necessidade de técnicas e medidas na padronização de drogas inalatórias. A
elaboração da “Solução de Trabalho” visa à padronização de doses com margem a
evitar os efeitos adversos, principalmente os efeitos adrenérgicos cardíacos
provocados pelo excesso de droga circulante. Esses efeitos são descritos de forma
evidente por Vale (2011) como arritimias supraventriculares e ventriculares.
A otimização das doses com a solução trabalho permite garantir que a
variabilidade mínima do peso médio das gotas não provoque a redução do efeito
terapêutico, consequentemente um efeito sub-clínico com complicações e agravos
dos efeitos bronconstritores com aumento do risco de insucesso terapêutico e
agravo do quadro clinico do paciente. A falha terapêutica pela não conformidade do
fenoterol gotas é descrita pelos autores Santos et al. (2012) em trabalho com
crianças asmáticas de Salvador-Ba.
Segundo Rascati (2010), a farmacoeconomia mede o benefício trazido por
uma intervenção com o custo adicionado ao processo e como este processo
apresenta um custo-efetividade que permita a mudança de protocolo e
procedimentos. O emprego da “Solução de trabalho” traz o mínimo custo para as
instituições de saúde sendo requerido para seu manuseio seringa de 10 mL e
solução salina 0,9% ambos, disponíveis nos serviços de saúde e na pratica médica
ambulatorial dos hospitais, assim como nos postos de saúde, prontos-socorros e
presente em todas as farmácias comunitárias.
De acordo com Brasil (2012) recomenda a administração de fenoterol gotas
para os quadros de broncoespasmos com a utilização de 3 vezes ao dia em
inaloterapia e nebulização, permitindo que a diluição da “solução de trabalho” possa
ser reutilizada nas demais sessões sem perda do principio ativo quando em solução.
Desta forma, a “solução de trabalho”, representa a otimização do processo de
utilização de fenoterol gotas em broncoespasmos para nebulizadores ou
administração oral, com uma proposta na mudança de protocolo na adoção de
novas técnicas que assegurem a segurança da utilização de fármacos em faixas
etárias como idosos e crianças.
42
Tais intervenções na utilização de técnicas no tratamento de pacientes
pediátricos apontam com os aspectos relacionados pelo FDA no Safety and
innovation act que trata da necessidade de uma nova abordagem da prescrição de
fármacos em populações e faixas etárias órfãs como os idosos e crianças (EUA,
2012).
A proposta da utilização da “solução de trabalho” tem como objetivo trazer à
luz as preocupações do Jornal de Pediatria de São Paulo, segundo Sukiennik (2006)
e promover debate sobre a resposta enviada a Revista de Pediatria de São Paulo
como reportado por Ejzenberg (2006) pelo INMETRO e ANVISA sobre a utilização
de medicamentos conta-gotas em crianças.
43
5
CONCLUSÃO
Com base nos resultados obtidos, conclui-se que, de acordo com a
variabilidade do peso médio das gotas, os resultados obtidos demonstram que existe
a necessidade de otimização da utilização de fenoterol gotas, no tocante a
uniformidade das doses administradas pelo peso do paciente. A maior variabilidade
de gotas esta ligada a faixa pediátrica de 0 a 9 gotas, sendo suscetíveis ao
acometimento de reações adversas provocadas por sobredosagem ou ao aumento
da crise de broncoespasmo por subdosagem com aumento das comorbidades da
falta de efeito farmacoterapêutico.
Para a otimização da utilização de fenoterol gotas propõe-se a criação de
uma solução trabalho com a dose estipulada pelo peso do paciente. Com os 10% de
variabilidade dos pesos médios das gotas segurando o efeito terapêutico e evitando
as reações adversas pertinentes às sobre dosagens.
Propondo-se a utilização de métodos estatísticos na qualidade de produtos
farmacêuticos na obtenção de doses otimizadas para administração de fármacos de
baixo índice terapêutico em conta-gotas este trabalho pretende contribuir para uma
nova proposta para a avaliação da eficácia terapêutica em populações órfãs onde a
seguridade terapêutica traz evidentes benefícios à saúde pública.
44
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