RESGECLIMS:
Reuniões semanais da
ginecologia endócrina, climatério
e medicina sexual
GINECOLOGIA FMABC
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC – Disciplina
de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes
Orientador: Dr Luciano M. Pompei
R1 Greice C. Tarabay
R2 Felipe
R3 Veronica J. Ayres
29/04/2013
Obesidade, resistência à insulina e
diabetes:diferenças entre os gêneros
e papel dos receptores de estrogênio
Obesidade: um fator de alta prevalência
para risco cardiovascular


Combinação ↑ consumo + sedentarismo= ↑
prevalência de obesidade (epidemia global)
Obesidade reconhecida como fator de risco
independente para eventos cardiovasculares
(associação com HAS, DM, DLP)
WHO, 2000, French et al. 2001, Barton & Furrer 2003, James
2008Yusuf et al. 2004
Mokdad et al. 2003, Ogden et al. 2007



Risco > indivíduos ↑ circunferência abdominal
(fonte de mediadores inflamatórios →
resistência insulínica, alteram o perfil lipídico,
PA e inflamação vascular)
AT-II, endotelina-1: ↑ risco aterosclerose
(IAM, AVC)
Obesidade e dçs associadas são mal-tratadas
na Atenção Primária
Van Gaal et al. 2006
WHO, 2000, Yusuf et al. 2004, Ogden et al. 2007
Bramlage et al. 2004, Stewart et al. 2009
Diferenças entre gêneros e efeitos da
menopausa na adiposidade e
distribuição de gordura corporal

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
↓ estrogênio
processo de envelhecimento →Obesidade
mudanças no estilo de vida pós-menopausa
Modelos animais mostram que ↓ estrogênio
pós-ooforectomia resulta em aumento da
adiposidade corporal, que pode ser revertida
com a administração exógena de estrogênio
Shi & Clegg 2009, Barton 2010



Estrogênio: regula distribuição de gordura
corporal em humanos e animais
Pré-menopausa: ♀ tendem a depositar
gordura subcutâneo, enquanto que ♂
tendem a acumular gordura visceral
Polimorfismo gene do receptor de
estrogênio (ERα) mostra aumento da
gordura abdominal em ♀ pré-menopausa
Okura et al. 2003
Enzi et al. 1986
Shi & Clegg 2009, Brown et al. 2010


↓ produção endógena de estrogênio
pós-menopausa aumenta o risco
cardiovascular
Nos ♂, mutação no gene ERα pode
levar a resistência à insulina, e
níveis aumentados de IGF-1, dç
arterial coronariana precoce
Barton & Meyer 2009
Sudhir et al. 1997
Alvos celulares e função do estrogênio


Estrogênios: grupo de moléculas
esteróides, que compreendem a
17β-estradiol, estrona, estriol
Interagem com sistemas nãoreprodutivos
Gruber et al. 2002

Estrogênio: age nos receptores de
células-alvo como fatores de
transcrição para regular expressão
de genes, para controle do
crescimento, diferenciação celular e
homeostase
Meyer et al. 2009


Identificados 2 RE (ERα e ERβ). Ativação
induz cascata de sinalizações que leva aos
“rápidos efeitos” do E, mediada pela GPER
(receptor de estrogênio ligado à proteína
G)
GPER: localizada no retículo
endoplasmático; presente no tecido
adiposo, sistema imune, cardiovascular e
SNC. Associada à obesidade, resistência à
insulina e câncer hormônio-dependente
Walter et al. 1985, Green et al. 1986,Greene et al. 1986, Kuiper et al. 1996
Hammes & Levin 2007, Meyer et al. 2009
Martensson et al. 2009, Nadal et al. 2009, Prossnitz & Barton 2009
Produção de estrogênio e seu papel na
obesidade



Pré-menopausa: ovários sintetizam
17β-estradiol
Peri-menopausa: depleção dos
folículos ovarianos diminui produção
do hormônio
Pós-menopausa: predomina a
estrona
Gruber et al. 2002


Na pós-menopausa, a principal fonte
de androgênios é a adrenal. Conversão
periférica da testosterona e
androstenediona em 17β-estradiol e
estrona, pela enzima aromatase (tec
adiposo)
Essa aromatização está acelerada em
indivíduos obesos pelo gde nº de
adipócitos
Siiteri 1987
Cleland et al. 1985
Nível Plasmático de Esteróides nas Mulheres
vs. Status Menopausal
Nível plasmático relativo
120%
100%
100%
80%
100%
72.5%
Menacme
60%
Menopausa Natural
Ooforectomia
40%
20%
27.5%
10.0% 7%
0%
Estradiol
Testosterona
Adaptado de Baster,JE. In: Lobo RA (ed). Treatment of Menopausal Woman: Basic and Clinical Aspects.
2nd ed. Philadelphia:Lippicott,Willians & Willians,1999:142.
Judd, HL et al. J Clin Endocrinol Metab. 1974;39:1020-24.



Síntese de E na pós-menopausa é
determinada por
Atividade física diminui níveis de
estrona
Mudanças no perfil hormonal podem
levar até 6 anos para ocorrer
Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009


Com o aumento da obesidade
abdominal, ocorre diminuição da
globulina ligadora de hormônios
sexuais
Obesidade leva a aumento do risco
de desenvolver tumores sensíveis a
hormônios, como CA de mama, em
♂ e ♀ obesos
Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009
Rinaldi et al. 2006, Brinton et al. 2010


Níveis séricos de E estão aumentados em
♂ com hipogonadismo, que é causado pelo
aumento da aromatização de androgênios
no tecido adiposo
Os níveis plasmáticos de E são menores
nos ♂, se comparados às ♀, porém as
concentrações locais podem ser muito
maiores
Schneider et al. 1979, Cleland et al. 1985, Siiteri 1987
Sugioka et al. 1987
Ingesta/
Atividade Física
Genética
Epigenética
Programação
perinatal
Obesidade Central
Síndrome Metabólica
Hipercortisolismo
esplâncnico
Resistência
insulínica
Hipogonadismo
GH, TSH
HAS, DM2, Esteatose hepática, Apnéia do sono, Risco CV
Zitzmann 2009
Maffei et al. 2004, 2007
Papel do estrogênio no peso corporal e
resistência à insulina


Peso corporal aumenta em diversas
condições associadas à deficiência
de E (ooforectomia, SOP, deficiência
aromatase)
E: aumenta a saciedade (SNC),
associação com grelina, leptina,
insulina, neuropeptídeo Y
Pedersen et al. 1992, Asarian & Geary 1999, Jones et al. 2000, Gambineri et al. 2002, Misso
et al. 2003, Takeda et al. 2003, Maffei et al. 2007
Brown & Clegg 2010


Pacientes com deficiência estrogênica +
resist insulínica podem ser tratados pela
suplementação exógena de E
E: aumenta sensibilidade dos hepatócitos
à insulina, ↓ gliconeogênese e
glicogenólise, ↑ secreção de insulina pela
ilhotas de Langerhans, previne apoptose
cels β, ↓ citocinas pró-inflamatórias e ↑
ação da insulina
2003
Ahmed-Sorour & Bailey 1981
Bailey & Ahmed-Sorour 1980, Morishima et al. 1995, Jones et al. 2000, Takeda et al.

Adiposidade visceral + nível E baixo
nos ♂ pode estar associado a maior
taxa de resist insulínica quando
comparado à ♀ pré-menopausa,
contribuindo para as diferenças
entre os sexos com relação a risco
cardiovascular
Geer & Shen 2009
Meyer et al. 2006
Importância do ERα e β na função da
insulina no DM e obesidade


Ratos com falta de ERα desenvolveram
obesidade e DLP, porém, o consumo
alimentar não diferiu com relação ao
grupo controle. Mas o gasto energético
estava diminuído
E: ajuda na produção de insulina nos ratos
diabéticos (efeito ERα-dependente)
Musatov et al. 2007
Heine et al. 2000
Le May et al. 2006


♂ com ↓ ERα apresentou intolerância
à glicose e resistência à insulina
Estudo recente: 17β-estradiol
reduziu expressão sintetase NO
inflamatória na aorta no grupo ratos
saudáveis e com falta de ERβ. O
mesmo não foi visto nos ratos com
falta de ERα
Smith et al. 1994
Cignarella et al. 2009
Funções metabólicas do receptor de
proteínaG ligada ao estrogênio


GPER tem alta expressão nos sistemas
cardiovascular/reprodutor, ilhotas,
adipócitos, neurônios e céls
inflamatórias
Associação deficiência GPER e ↑
adiposidade visceral
Prossnitz et al. 2008, Prossnitz & Barton 2009
Hugo et al. 2008, Haas et al. 2009, Liu & Mauvais-Jarvis 2009, Liu et al. 2009, Martensson et al

Evidências do uso tamoxifeno e
raloxifeno (agonistas GPER) dá
suporte à teoria de que a ativação
da GPER tem efeito inibitório sobre
a ingestão de alimentos, peso
corporal e massa adiposa
Revankar et al. 2005, Lin et al. 2009, Chow et al.
2010, Meyer et al. 2010 and E.R. Prossnitz unpublishedobservation 2010


Deficiência de GPER predispõe à
perda de céls β e diminuição
produção insulina pós stress
oxidativo
GPER: importante regulador
estrogênio-dependente do
metabolismo da glicose e controle
do peso corporal
Liu et al. 2009
Conclusões


E: regulador do peso corporal,
distribuição de gordura, resistência
à insulina; sexo-dependente
Terapia E: benefícios em relação à
adiposidade e risco de diabetes;
efeitos adversos como aumento
risco de CA mama e
tromboembolismo



Necessários mais estudos para saber
real relação entre GPER e ERα e β
Obesidade está associada com
aumento risco cardiovascular
Prevenção da obesidade pode
reduzir risco de doenças associadas
à obesidade como CA mama
Harvie et al. 2005

Em vista do crescente número de
crianças diabéticas tipo 2,
hipertensas, com esteatose
hepática, combinada à falta de
atividade física, são necessárias
ações para se evitar o declínio da
expectativa de vida e complicações
da obesidade
Olshansky et al. 2005, Stewart et al. 2009
Belcher et al. 2010, Chen et al. 2005
Denzer et al. 2009, Alisi et al. 2010
OBRIGADA!