Novidades no Antibiograma para
a Prática Clínica
Tereza Bandeira
Faculdade de Medicina - Unichristus
LabPasteur - DASA
[email protected]
Agência Reguladoras Internacionais
Criar e
Reavaliar os
breakpoints
Criar os
breakpoints
Criar e
Reavaliar os
breakpoints
Os fabricantes de equipamento de TSA devem usar os breakpoints do
FDA (Food and Drug Administration)
CLSI
TSA – Atualizações 2014
• Revisão de drogas “representantes” (surrogate)
• Enterobacteriaceae
– Cefazolina – Ponto de corte (PC) para ITU não-complicada
– Cefepime - SDD
• Acinetobacter spp mudança de PC
• Salmonella spp
– Azitromicina – Breakpoints para Salmonella Typhi e Salmonella
paratyphi
– Fluorquinolona – disco-difusão para Salmonella spp
• Carbapenemase – teste para bactérias gram-negativas
• PCEp – PC epidemiológico
• Corynebacterium spp - PCs
Atualizações gerais...
– Revisão de drogas “representantes” (surrogate)
– Mais um critério acrescentado : sensível dose-dependente
- SDD
Um ou
outro
Estabelecendo pontos de corte...
Dados necessários :
1.
2.
3.
4.
•
distribuições da MIC e do ponte de corte do tipo
selvagem;
marcadores de resistência, fenotípica e genotípica;
os dados PK / PD de modelos animais e estudos em
humanos;
dados sobre o desfecho tanto clínico quanto
bacteriológico, a partir de ensaios clínicos adequados e
os MICs do agente causal nesses estudos.
Obs: Para o estabelecimento de pontos de corte e diâmetro do halo de
inibição, são necessários dados adicionais que estabelecem a relação entre
os diâmetros e os MICs.
Audrey Schuetz, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 77 (2013) 380–384
H.M. Nguyen, C.J. Graber / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 76 (2013) 483–
485
CEFAZOLINA – PONTOS DE CORTE PARA
ITU NÃO-COMPLICADA
Enterobacteriaceae
• Cefepime – pontos de corte revisados e
adicionado SDD
• Cefazolina – novo PC para urina
Sensibilidade cruzada
Enterobacteriaceae
>16
1
2
36
16
6
2
4
4
5
16
27
9
1
Cefazolina MIC (ug/mL
8
4
2
1
73
1
6
11
4
8
1
0,5
0,25
≤ 0,12
≤ 0,12
0,25
0,5
1
2
16
>16
Cefalexina MIC (ug/mL
JMI Laboratories. CLSI Meeting Agenda Books, 2013
Sensibilidade cruzada
Enterobacteriaceae
>16
16
1
Cefazolina MIC (ug/mL
8
1
2
8
4
4
3
1
2
4
2
3
1
1
4
6
25
9
3
2
8
40
33
2
1
4
10
3
≤ 0,12
0,25
0,5
4
1
2
17
16
>16
1
0,5
0,25
≤ 0,12
1
2
4
8
Cefpodoxime MIC (ug/mL
JMI Laboratories. CLSI Meeting Agenda Books, 2013
Atividade de Cefalosporina oral para
Enterobacteriaceae
• Não existe ponto de corte para algumas cefalosporinas
orais para tratar ITU por BGN (p. ex.: cefalexina)
• Resultados de cefazolina e cefalotina são usados para
predizer a cefalexina
• Os pontos de corte da cefazolina são determinados
para níveis séricos e superestimados para tratamento
de ITU
• O ponto de corte de cefalotina superestima resistência
para algumas drogas
• Pontos de corte de cefazolina específicos para ITU
devem ser determinados para predizer a atividade oral
de cefalosporinas
2 pontos de corte para Cefazolina
Classe
Droga
S
I
R
Cefalosporina
parenteral
Cefazolina
≤ 2 ug/mL
4 ug/mL
≥ 8 ug/mL
Cefalosporina
oral
Cefazolina
(para ITU não-complicada)
≤ 16 ug/mL
-
≥ 32 ug/mL
(19) Rx: O resultado da cefazolina prediz o resultado para agentes orais como cefaclor, cefdinir,
cefpodoxime, cefprozil, cefuroxime axetil, cefalexina e loracarbef quando usados para tratamento
de ITU devido a E. coli, K. pneumoniae e P. mirabilis. Cefpodoxime, cefdinir e cefuroxime axetil
podem ser testados individualmente porque alguns isolados podem ser sensíveis a estes agentes
quando forem resistentes a cefazolina.
(20) Para predizer o resultado para cefalosporina oral para o tratamento de ITUs, o teste com
cefazolina é preferível do que com cefalotina
Acinetobacter spp
• Adicionado PC para doripenem
• Revisados PC para imipenem e meropenem
2013
2014
MIC ug/mL
MIC ug/mL
S
I
R
S
I
R
Imipenem
≤4
8
≥ 16
≤2
4
≥8
Meropenem
≤4
8
≥ 16
≤2
4
≥8
Doripenem
-
-
-
≤2
4
≥8
Staphylococcus aureus
– Eliminado teste disco-difusão para VRSA
– Ênfase ao potencial de vanco-S tornar-se vanco-I quando
do uso de terapia prolongada com vancomicina
Intermediário vs SDD
• Intermediário
– implica em eficácia clínica em sítios orgânicos
onde:
• as drogas são fisiologicamente mais concentradas (
quinolonas e beta-lactâmicos em urina)
• se uma dosagem maior que a usual pode ser usada
(beta-lactâmicos)
– prover uma zona “cinza”
• SDD
– aplicado somente quando múltiplas opções de
dosagens são aprovadas
– espera-se a mesma resposta do “S” se altas doses
ou numa frequência maior podem ser usadas.
Categorias interpretativas
MIC e Disco-difusão
Antes
2014
Sensível
Sensível
-
Sensível dose-dependente
Intermediário
Intermediário
Resistente
Resistente
Não-sensível
Não-sensível
M100-S24, pg 29, 2014
Porque SDD e não intermediário?
• Necessidade de refinar resultados sensíveis
para maximizar o uso de drogas disponíveis
• “Intermediário subestimado por médicos que
geralmente o descartam como “R”
• SDD prover doses específicas e permite:
• altas doses podem ser usadas se MIC em “SDD”...
• baixas doses podem ser efetivas se MIC de “S”....
• SDD é atualmente aceito e utilizado para
fungos
John Turnidge
PONTOS DE CORTES PARA
AZITROMICINA
Azitromicina para tratamento de infecção
por Salmonella
• Terapia antimicrobiana é
recomendada para S.
typhi e S. paratyphi
• Resistência
antimicrobiana tem
aumentado
• Azitromicina é
equivalente em eficácia à
ceftriaxona
• Ambas as opções EV e
oral
Hassing et al. Emerg Infect Dis. 2014
No de isolados
Distribuição dos MICs de Azitromicina
para Salmonella
S. typhi
4
8
16
32
Azitromicina MIC (ug/mL)
S. paratyphi
No de isolados
2
1
2
4
8
Azitromicina MIC (ug/mL)
16
32
Critérios interpretativos - Azitromicina.
A recomendação do subcomitê do CLSI
Sensível
Não-sensível
MIC (ug/mL)
≤ 16
≥ 32
Disco-difusão (mm)
≥ 13
≤ 12
"Os critérios interpretativos foram baseados nos dados de distribuição do MIC"
Robert Skov & Karen Bush
TESTE DE DISCO-DIFUSÃO PARA
FLUORQUINOLONAS
Pontos de corte de FQ para Salmonella
• Pontos de corte de FQ foram previamente
revisados
• Decisão para disco-difusão:
– O ácido nalidíxico não detecta resistência mediada
por plasmídeo
– O disco de ciprofloxacina é melhor para detectar
resistência, mas o diâmetro da zona de cepas
sensíveis está perto do ponto de corte – um
problema de acurácia.
– Existe um disco melhor?
SKOV R.; MATUSCHEK E.; AHMAN J.; PETERSEN A.; TORPDAHL M.; KAHLMETER G., ECMID, 2014
Teste com o disco de Ciprofloxacina
Teste com o disco de Pefloxacina - EUCAST
Teste de FQ – disco-difusão
• CLSI recomendará ambos os discos de
ciprofloxacina e pefloxacina
• Um comentário será adicionado para
pefloxacina como disco preferido embora
nenhum disco de FQ detecte todos os
mecanismos de resistência
• Limitações da pefloxacina:
– disco não disponível para teste
Robin Patel & Maria Traczewski
CARBAPENEMASES
Carba NP
Journal of Clinical Microbiology 51 (9) p. 3097–3101, September 2013
CarbaNP teste
(a) A maioria dos isolados KPC-positivos neste
estudo virou um amarelo definitivo no prazo de
15 min, após a inoculação da cepa teste.
(b) carba PN leitura em até 2 h.
(c) Os isolados foram testados em tubos pares;
aqueles rotulados "a" contem solução A
(tampão/indicador de pH) e os tubos rotulados
como "b" contêm solução “A”+ imipenem.
(d) Tubo1 - controle de KPC-positivo Klebsiella
pneumoniae (BAA-1705);
(e) tubos 2 - controle de KPC negativo - K.
pneumoniae (BAA-1706);
Darcie Roe-Carpenter
PONTOS DE CORTE
EPIDEMIOLÓGICOS
E se não houver ponto de corte (PC)?
• A droga é usada clinicamente, mas não há PC
• O teste de sensibilidade é importante?
• Porque não há PC?
– dados insuficientes – PK/PD e clínicos
• Exemplo específico:
– Salmonella spp e azitromicina
Estratégias...
• Usar os dados da distribuição de MIC ou usar
os PCs de um microrganismo similar
– doc. M45 (CLSI)
• Determinar um PC epidemiológico baseado na
distribuição dos MICs – uma estratégia
copiada do EUCAST
PC ecológico (PCE) x PC clínico
256
128
64
32
16
8
PCCl
4
2
1
0,5
0,25
0,13
PCEp
PC ecológico (PCE) x PC clínico
População resistente
256
128
64
32
16
8
PCCl
4
2
1
0,5
0,25
0,13
PCEp
PC ecológico (PCE) x PC clínico
256
128
64
32
8
PCCl
4
2
1
0,5
0,25
0,13
PCEp
16
População sensível
(selvagem)
Como usar o PCEp
• Um PCEp pode identificar isolados com
sensibilidade diminuída comparável à
população normal
– um alarme precoce da emergência de resistência
– uma ferramenta epidemiológica útil
• Um PCEp não pode identificar um isolado
como um provável fracasso terapêutico
Categoria sensível – dose dependente (S-DD)
Impacto clínico
• PCs para cefalosporinas Revisados
– Enterobacteriaceae – elevados
– Aplicação das regras PK/PD
– Detectar ESBL
– PCs para sensibilidade reconsiderados:
• Ceftriaxona S ≤ 1 ug/mL
• Ceftazidime S ≤ 4 ug/mL
• Cefepime S ≤ 8 ug/mL ????
Cefepime - meta terapêutica alcançada
T>MIC % Dose
≥ 40
≥ 50
≥ 60
≥ 70
MIC
1
2
4
8
16
1Q12
100
100
97
10
0
2Q12
100
100
97
97
10
2Q8
100
100
100
100
98
1Q12
100
99
49
0,08
0
2Q12
100
100
99
49
0,08
2Q8
100
100
100
100
66
1Q12
100
82
58
0
0
2Q12
100
100
82
5,8
0
2Q8
100
100
100
98
16
2Q8
100
100
100
78
2
Cefepime - meta terapêutica alcançada
T>MIC % Dose
≥ 40
≥ 50
≥ 60
≥ 70
MIC
1
2
4
8
16
1Q12
100
100
97
10
0
2Q12
100
100
97
97
10
2Q8
100
100
100
100
98
1Q12
100
99
49
0,08
0
2Q12
100
100
99
49
0,08
2Q8
100
100
100
100
66
1Q12
100
82
58
0
0
2Q12
100
100
82
5,8
0
2Q8
100
100
100
98
16
2Q8
100
100
100
78
2
Sensível dose-dependente (S–DD)
• Doses de 2gQ8 - mais altas taxas de meta
terapêutica alcançada
• Baixas doses tem boas taxas de metas alcançadas
apenas nos MICs de 1-2 ug/mL
• Comumente apenas uma minoria de pacientes
recebem as mais elevadas doses
• Possível solução:
– “A categoria Intermediária implica na possibilidade de
eficácia clínica em sítios onde a droga é
fisiologicamente concentrada... ou quando altas doses
podem ser administradas (ex: betalactâmicos)
CLSI M23-A3
Cefepime e S-DD
Indicação
Dosagem 2013
ITU moderada / Pielonefrite
0,5-1g Q12h
Mod-severa pneumonia
1-2g Q12h
Severa ITU
2g Q12h
Intraabdominal
2g Q12h
Neutropênico febril (empírico)
2g Q8h
Atualizado 2014
1-2g Q8-12h
2g Q8-12h
FDA Label
Critérios interpretativos para Cefepime
Enterobacteriacea, CLSI 2014
Critério interpretativo por MIC (ug/mL) e diâmetro do halo (mm)
S
SDD
I
R
ug/mL
≤2
4--8
--
≥ 16
mm
≥ 25
--
≤ 18
Notas:
• critério interpretativo para “S” é baseado na dosagem de 1g Q12h
Tabela 2A
• SDD 4 ug/mL baseado em 1g Q8h ou 2g Q12h
• SDD 8 ug/mL baseado em 2g Q8h
• SDD no diâmetro do halo deve ser tratado como se fosse MIC 8ug/mL
CLSI, M100-S24, Janeiro 2014
Critérios interpretativos para Cefepime
Enterobacteriacea, FDA 2014
Critério interpretativo - MIC (ug/mL)
S
I
R
Enterobacteriacea
≤2
4--8
≥ 16
P. aeruginosa
≤8
--
≥ 16
Notas:
• Para isolados de Enterobacteriaceae com resultado INTERMEDIÁRIO usar a dose
de 2g Q8h em pacientes com função renal normal.
Label FDA aprovado em 01/05/2014
www.accessdata.fda.gov
Cefepime para Enterobacteriaceae
produtoras de AmpC
• Tamma et al comparou o sucesso terapêutico de
infecções devidas a espécies dos gêneros
Enterobacter, Citrobacter e Serratia hiper-produtoras
de AmpC
– Cefepime vs Meropenem
• MIC de Cefepime < 2 ug/mL em quase todas
– Pareadas por escore de propensão
Nenhuma diferença na mortalidade em 30 dias
Nenhuma diferença na taxa de permanência pós-infecção.
MICs de cefepime para ESBL (+) e AmpC (+)
em E. coli e Klebsiella
90
80
70
60
Nenhum
50
ESBL
40
AmpC
30
Ambos
20
10
0
0,25
0,5
1
2
4
8
16
Kohner PC et al, J Clin Microbiol, 47:2419,2009
Cefepime para Infecção da Corrente Sanguínea
(ISC) devido Enterobacteriaceae ESBL +
• 368 pacientes com ISC por Enterobacter tratados com cefepime ou
carbapenem
– bacteriemia persistente ≥ 1 dia
– mortalidade intra-hospitalar
– análise ajustada por regressão e escore de propensão
• Resultado: nenhuma diferença para cefepime vs carbapenem
Siedner MJ et al, Clin Infect Dis, 58: 1554, 2014
Cefepime para Infecção da Corrente Sanguínea
(ISC) devido Enterobacteriaceae ESBL +
• Para ICS, 17 pacientes tratados com cefepime e 161 com carbapenem
–
–
–
–
Falha terapeutica OR 6,2
Mortalidade OR 7,1
Resultados similares na regressão multivariada
Nenhum caso de mortalidade por sepse quando MIC ≤ 1 ug/mL
• Conclusão: “muito cedo para considerar cefepime uma opção segura para
tratar ESBL +... particularmente aqueles cujo MIC ≥ 2 ug/mL
Lee N-Y et al, Clin Infect Dis 56: 488, 2013
Impacto da mudança do critério
interpretativo
• Baixo ponto de corte eleva a segurança de tratar
cepas sensíveis
• Categoria SDD diminui a pressão para usar outra
droga
• Necessita educação em serviço
– Prescritores, Farmacêuticos, Microbiologistas,
Infectologistas
• O que não mudou
– Necessidade de controle
– Atenção a dosagens para disfunção renal
Continua com PC de 8 ug/mL para
Enterobacteriaceae??
• Atinge a meta se a dose for de 2 g a cada 8
horas, mas ...
• Alguns estudos publicados mostram:
– 77% dos pacientes recebem < 6 g/dia
– 56% dos pacientes recebem <4g/dia
– falha terapêutica com cepas de MIC de 4 a 8
ug/mL
CLSI, Janeiro de 2014
β-lactâmicos vs β-lactamases
Existem mais de 1.000 β-lactamases relatadas
Carbapenemases
• Carbapenemases da classe A
– Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC),
GES, SME
• Carbapenemase da classe B
– Metalo-β-lactamase: NDM-1, VIM, IMP
• Carbapenemase da classe D
– Oxa23, Oxa24, Oxa48, Oxa58
Problema: a maioria destes genes estão em elementos móveis!!!!!
Carbapenen resistant Enterobacteriaceae – CRE
Epidemiologia
• Epicentro da blaKPC cepa ST258 – Nordeste USA e
se espalhou para: Israel, Grécia, Italia e América
do Sul
• India e Paquistão – epicentro de blaNDM-1
epidêmica e se espalhou para o Reino Unido e
Europa
• Cepas com blaIMP, blaVIM e blaOXA são
frequentemente reportadas na Europa
CRE – desafio clínico
• Resultados de difícil interpretação – presença
de vários determinantes de resistência em
uma cepa
• Testes fenotípicos – muito lentos!
• Testes genotípicos – viáveis!?
• Mecanismos alternativos de resistência como
perda de porina e super expressão de bombas
de efluxo devem ser levados em conta!!
Solução
• Todos os 5 genes que codificam para KPC, NDM1, VIM, IMP e OXA-48, são genes adquiridos,
mobilizados em transposons e plasmídeos e sua
presença é relacionada à resistência à
carbapenêmicos.
• Estratégia de rápida genotipagem é usada em
método de amplificação para identificar a
presença destes determinantes de resistência
como um preditor da resistência a
carbapenêmicos e a sua ausência denota
sensibilidade
Testes comerciais
• Biomerieux – BioFire – PCR Nested – blaKPC
• Cepheid – Molecular Beacon assay
– blaKPC, blaNDM-1, blaIMP e blaOXA-48
• Check-Points – Ligation / amplification microarray –
Carbapenemase, ESBL, AmpC genes
• Quiagen – TaqMan PCR assay
– Carbapenemase, ESBL, AmpC genes
• PLEX-ID – Eletrospray ionization-mass spectrometry Carbapenemase, ESBL, AmpC genes
Não esquecer outros mecanismos!!! Porinas e Bombas de efluxo –
alternativas - rápida genotipagem.
www.eucast.org/
Breakpoints do EUCAST Para
Corynebacterium SPP
Conclusão
Essas mudanças e a informação que será
disseminada junto com elas permitirão um uso
racional e efetivo de antimicrobianos.
“There will be a steep learning
curve”….
Obrigada!!!!!