Influência da idade gestacional na
morte e neurodesenvolvimento em
prematuros com severa hemorragia
intracraniana
Influence of gestational age on death and neurodevelopmental outcome in premature
infants with severe intracranial hemorrhage
RF Goldstein1, CM Cotten1, S Shankaran2, MG Gantz3 and WK Poole3, for The Eunice
Kennedy Shriver
National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network
Journal of Perinatology 2012 (publicação online)
Apresentação:Ana Catarina M. F. de Araujo
Carla Regina Silva Araujo
Coordenação: Paulo R. Margotto
Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB
Brasília, 19 de setembro de 2012.
Introdução
• Hemorragia intracraniana (HIC) grave ocorre primariamente na primeira
semana de vida e prejudica o neurodesenvolvimento de crianças
prematuras.
• Crianças nascidas no limite inferior da viabilidade têm cérebros
extremamente imaturos.
• Objetivo do estudo: determinar se morte e/ou desenvolvimento
neuropsicomotor após HIC grave difere pela idade gestacional (IG) em
crianças nascidas com muito muito baixo peso e IG < 29 semanas.
• Objetivos específicos:
1- Determinar se morte ou atraso do desenvolvimento
neuropsicomotor (ADN) após HIC grave é maior em crianças nascidas
entre 23 e 25 semanas ou entre 26 e 28 semanas de IG;
2- Determinar entre as crianças sobreviventes, se a prevelência de
ADN, após HIC grave semelhantes, é influenciada pela IG.
Hipótese: IG menor está associada com maior risco de morte ou ADN em
crianças com HIC grave.
Métodos
• População:
– Coorte retrospectiva
– Análise envolvendo crianças com IG entre 23 e 28
semanas completas e com peso entre 401g e
1000g (extremo baixo peso-EBP) nascidas ou
transferidas antes de 2 semanas de vida para um
dos 18 NICHD NRN (National Research Network)
centros num período de 5 anos.
– A presença e a gravidade de HIC foi determinada
por US cerebral nos primeiros 28 dias de vida.
Métodos
• Coleta de dados:
– Variáveis demográficas, perinatais e neonatais foram obtidas do
NRN Registry of Morbidity and Mortality (Generic Data Base) e os
resultados do neurodesenvolvimento foram obtidos do Follow-up
Study de EBP por funcionários treinados usando definições
padronizadas..
– O exame neurológico e a aplicação da Escala de Bayley II foram
realizados por examinadores que foram cegos para o grau de HIC e
treinados em centros confiáveis.
– Definição de ADN inclui pelo menos um dos seguintes:
• Paralisia cerebral moderada/grave com função motora grosseira entre 3 e
5; Índice de Desenvolvimento Mental ou Índice de Desenvolvimento
Psicomotor <70 no BSID-II com 22 meses de idade corrigida; cegueira ou
surdez.
– HIC grave inclui:
• Grau 3: presença de sangue em um ou ambos os ventrículos com
dilatação ventricular;
• Grau 4: presença de sangue no parênquima cerebral.
Métodos
• Análise estatística:
– Análise bivariada foi usada para comparar
características de bebês com e sem resultados em
morte e morte ou ADN, e para sobreviventes com
e sem ADN em bebês sem HIC ou com HIC grave.
– Student’s t-tests: variáveis contínuas;
– Teste x2(quiquadrado): variáveis categóricas.
Métodos
• Modelos lineares mistos: prever os resultados
primários – morte ou ADN, morte e ADN apenas entre
os sobreviventes no follow-up.
• Morte foi dividida em antes e após 30 dias, pois alguns
bebês com diagnóstico precoce de HIC grave poderiam
ter morrido nas primeiras semanas após retirada do
suporte.
• Outras variáveis foram controladas por efeito
randômico:
– Morte antes de 30 dias: IG (23-25s X 26-28s), Apgar 5’,
esteróide pré-natal e infecção precoce (cultura positiva e
antibiótico por mais de 5 dias).
– Morte após 30 dias: esteróide pós-natal, ECN clínica ou
cirúrgica, leucomalácia periventricular e DVP após
hidrocefalia hemorrágica.
Métodos
• Outros fatores para ADN: escolaridade
materna e displasia broncopulmonar.
• Modelos foram criados para prever
componentes do ADN (PC, MDI<70 e PDI<70),
incluindo as mesmas variáveis.
• O modelo linear misto produziu razões de
chances (OR) e IC 95% para IG e outras
variáveis.
Resultados
Limitados
pelo peso
< 1000g
Resultados
Análise bivariada:
Resultados
• A chance de risco ajustada da composição
morte ou ADN, assim como morte antes dos
30 dias de vida, foi maior no grupo de menor
IG entre todas as crianças.
• O risco de morte após 30 dias ou ADN foi
significativamente maior nas crianças com IG
entre 23-25 semanas sem HIC ou HIC grau 3.
Resultados
• IG não se associou com morte após 30 dias e ADN ou
apenas ADN em crianças com HIC grau 4.
• Crianças com HIC grau 4 em todas as IG tiveram uma
incidência próxima a 70% de ADN e de 80% de morte
após 30 dias e ADN.
• Mais mortes ocorreram antes de 30 dias de vida no
grupo de menor IG sem HIC ou HIC grau 3.
• Sobrevivência sem ADN:
– Sem HIC: 22% com 23 semanas a 60% com 28 semanas;
– HIC grau 3: de 5 a 40% com o aumento da IG;
– HIC grau 4: de 5 a 20% com o aumento da IG.
Resultados
Resultados
• Além da IG, outros fatores que contribuíram para a
morte nos primeiros 30 dias de vida:
– HIC grau 3: PIG, Apgar 5’ baixo, não uso de esteróide antenatal.
– HIC grau 4: IG foi o único fator.
• ECN cirúrgica e infecção tardia aumentaram o risco de
morte após 30 dias em crianças com HIC grave.
• Outros fatores que contribuíram para a morte tardia:
– HIC grau 3: leucomalácia periventricular cística;
– HIC grau 4: ECN clínica.
Resultados
• Em modelo linear misto:
– Baixa IG não se associou significantemente com ADN
entre os sobreviventes com HIC grau 3 (OR 1,64; 95%IC
0,39-2,89).
– Fatores preditores de ADN em bebês com HIC grau3:
baixa escolaridade materna; negos não-hispânicos; sexo
masculino; infecção tardia; esteroide pós-natal;
hidrocefalia pós-hemorrágica com shunt (OR 3,33; 95%IC
1,48-7,48).
– Bebês com HIC grau 4: baixa IG não se associou
significativamente (OR 0,98; 95%IC 0,48-1,99); sexo
masculino, ECN cirúrgica ou clínica (OR 6,89; 95% IC 1,4432,88), necessidade de shunt (OR 6,29; 95%IC 2,2817,32).
DISCUSSÃO
• Relatos de paralisia cerebral (PC) e atraso cognitivo após
hemorragia intracraniana (HIC) grave, em geral, agrupam
bebês de extremo baixo peso com idades gestacionais (IG)
diferentes.
• O presente estudo procurou responder se os bebês mais
imaturos lidam melhor ou pior que os menos imaturos com
gravidade comparável de HIC
• A morte foi associada com menor IG em crianças com e
sem HIC grave.
• No entanto, o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor
(ADN) e a maioria de seus componentes não foram
associados com IG em crianças com HIC grave.
DISCUSSÃO
• Vários fatores contribuem para a morte
precoce de prematuros.
• No presente estudo, a IG menor contribuiu
significativamente para a morte precoce em
todas as crianças estudadas.
• Para crianças com HIC grau 3, além da IG
baixa, classificação PIG, Apgar baixo e falta de
esteróide antenatal contribuiram
significativamente para a morte precoce.
DISCUSSÃO
• Não houve fatores adicionais significativos, além de
menor IG, para crianças com HIC grau 4.
• Possíveis explicações para isso seria que as crianças
com HIC grau 4 também teriam insuficiência
respiratória mais grave, levando à morte precoce ou
que os pais optaram por suspender o suporte a esses
bebês com a HIC mais grave.
• Tyson et al. demonstraram que outros fatores além da
IG devem ser considerados ao se prever um resultado
favorável em prematuros extremos - sexo, a exposição
a EAN, gestação única ou múltipla, e peso ao
nascimento.
• Descobriu-se no estudo que o sexo e a exposição a
esteróide pré-natal, foram fatores importantes para
sobrevivência.
DISCUSSÃO
• Vários relatos demonstram que a infecção de início tardio e enterocolite
necrosante (ECN) contribuem para a morte tardia e para maior risco de
ADN em todos os grupos de recém-nascidos prematuros.
• Como relatado por Blakely et al., crianças que requerem um procedimento
cirúrgico para a ECN têm um alto risco de não sobreviver até a alta,
independente do grau de HIC ou IG.
• Observações:
– Muitos relatos de resultados na literatura neonatal têm morte ou ADN como o
resultado primário.
– Na maioria dos estudos, a incidência de morte inclui tanto a morte precoce
como a tardia.
– Morte prematura pode também ter várias definições (<12 h, <7 dias, <30 dias,
etc.).
• Ao estudar quais fatores perinatais e neonatais contribuem
significativamente para a morte, é importante separar a morte precoce da
tardia (como feito neste estudo), já que a ocorrência mais tarde de fatores
como infecção tardia, ECN, uso do esteróide pós-natal, displasia
broncopulmonar (O2 às 36 semanas), necessidade de derivação e
desenvolvimento de leucomalácia periventricular cística pode parecer
proteção para qualquer morte, uma vez que não pode ser diagnosticada
se a criança morreu cedo.
DISCUSSÃO
• Em nosso estudo, qualquer morte ou ADN foi significativamente associada
com a IG para crianças sem HIC, bem como aqueles com HIC grave, mas a
morte após 30 dias ou ADN não diferiu por grupo de IG naquelas crianças
com HIC grau 4.
• Sobrevivência sem ADN aumentou progressivamente com o aumento IG
23-26 semanas.
• A falta de aumento, ou mesmo ligeiro declínio, no percentual de crianças
que sobreviveram sem ADN entre 27 e 28 semanas é, provavelmente,
devido à maior porcentagem de crianças com peso na extremidade
inferior do normal (ou até mesmo bebês PIG) encontrados nestas idades.
• Sexo masculino foi associado ao aumento do risco de morte,
complicações pulmonares e ADN em bebês prematuros.
• Esteróides pós-natais (EPN) têm sido associados a uma maior incidência
de paralisia cerebral e mais pobre desenvolvimento cognitivo e motor.
• Embora o uso de EPN tenha diminuído grandemente, ainda é utilizada em
crianças com o maior risco de doença mais grave.
DISCUSSÃO
•
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•
•
•
Em modelos lineares mistos em geral, a IG não foi um fator significativo na
determinação geral de ADN em crianças com HIC grave.
No entanto, o gênero e a necessidade de derivação foram ambos
significativamente associados com ADN em crianças com graus 3 ou 4 de HIC, e
ECN e cesárea foram associados com ADN em crianças com HIC grau 4.
A constatação de que cesárea está associada a um pior resultado, provavelmente é
devido à probabilidade de que uma cesárea ocorre seja por motivo de doença
materna significativa (por exemplo, pré-eclâmpsia grave) ou sofrimento fetal
significativa (por exemplo, descolamento de placenta).
Além disso, quando alguns dos componentes do ADN (PC, IDM <70, IDP <70)
foram examinados para determinar os fatores que contribuíram para a sua
ocorrência, sexo masculino, NEC e necessidade de derivação foram significativos
para alguns, mas não todos os componentes.
HIC de Grau 4, também referido como ecodensidade intraparenquimatosa ou
infarto hemorrágico periventricular, é definido no presente estudo pela presença
de sangue (ecodensidade) no parênquima cerebral. Isto pode ter estado presente
na substância branca periventricular ou outras áreas do cérebro e não está
necessariamente associada com sangue no ventrículo ipsilateral.
DISCUSSÃO
•
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•
Neste estudo, não se faz distinção entre as lesões unilaterais e bilaterais. Esta
definição e falta de informação sobre lateralidade é diferente do que o utilizado
em outros relatos de resultados após grau 4 de HIC e é a principal limitação do
estudo.
Um estudo recente de Maitre et al. mostrou melhor resultado depois HIC grau 4
unilateral versus bilateral.
Também tem sido sugerido que o tamanho e localização do sangue do
parênquima, bem como a presença ou ausência de desvio da linha média, podem
ser utilizados para medir um infarto hemorrágico periventricular e prever ADN.
A necessidade de um shunt para hidrocefalia pós-hemorrágica também foi
associada com pior resultado
Possíveis razões para esta conclusão incluem hidrocefalia persistente causando
mais danos a substância branca em torno do ventrículo levando a lesão dos
neurônios motores, e falha de derivação e infecção, levando à perda neuronal
adicional.
Maitre et al. também encontraram um aumento da incidência de ECN em
prematuros extremos com HIV grau 4. Nesse estudo, a ECN também piorou o
resultado do desenvolvimento de crianças com HIV grave.
DISCUSSÃO
• A força principal deste estudo é o grande número de
bebês inscritos a partir de múltiplos centros
participantes do NRN NICHD. No entanto, demonstrouse que existem diferenças centrais que precisam ser
consideradas quando se reportam resultados
multicêntricos em morte e neurodesenvolvimento
• Algumas diferenças destes centros são na definição de
viabilidade que impacta na incidência de morte precoce,
práticas de tratamento, incluindo parâmetros para
oxigênio suplementar que impacta no diagnóstico de
DBP, o uso de EPN, incidência e os tipos de infecções de
início tardio e ECN, e variáveis ​demográficas, como raça
e educação materna
CONCLUSÃO
• Quando todos os fatores de risco comuns para NDI são considerados, IG
menor é importante na previsão de morte precoce em bebês prematuros,
mas não ADN entre os sobreviventes com a HIC mais grave.
• Crianças do sexo masculino com um grau IV HIC que posteriormente
desenvolvem ECN e/ou exigem uma DVP derivação de hidrocefalia póshemorrágica têm o pior prognóstico de desenvolvimento a longo prazo.
• Os fatores importantes que contribuem para a morte e/ou ADN que são
potencialmente evitáveis ​com mais avanços nos cuidados neonatais são a
infecção tardia, grave ECN, DBP e o uso de EPN.
• Fatores que não são evitáveis, mas também contribuem significativamente
para pior resultado, são sexo masculino e a necessidade de uma DVP.
• Além disso, ser mais capaz de prever, nas primeiras semanas pós-natal,
que recém-nascidos com graves HIC irão desenvolver hidrocefalia póshemorrágica requerendo colocação de shunt, também seria útil para os
médicos quanto à orientação aos pais sobre opções de atendimento no
início do curso hospitalar.
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Consultem também:
Caso Clínico: Infarto hemorrágico
periventricular
Benvinda Morais (Cabo Verde) e
Paulo R. Margotto
• Apesar dos grandes avanços no cuidado perinatal, o Infarto
Hemorrágico Periventricular (IHP) permanece como uma das
mais importantes complicações neurológica da
prematuridade.
• O IHP é uma complicação da hemorragia da matriz
germinativa e tem sido associada com significante prognóstico
neurocomportamental adverso. O IHP tem sido considerado a
mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa,
tendo sido chamado por outros de hemorragia grau IV.
• Apresentamos um caso de um recém nascido de 26
semanas, no qual foi detectado IHP no 4º dia de vida, após
quadro de instabilidade hemodinâmica e pneumoperitônio.
•
•
Hemorragia intraventricular grau III bilateral e IHP à direita
(Figura.A-corte coronal e B-corte sagital).
O presente estudo de Bassan H et al (2007) evidenciou que o IHP nos recémnascidos prematuros representa o maior risco para um desenvolvimento
neurocomportamental adverso, a despeito dos avanços no cuidado aos recémnascidos prematuros críticos nas últimas 2 décadas. Este quadro provavelmente se
deva a maior sobrevivência dos recém-nascidos pré-termos doentes, os quais
apresentam grande risco para o IHP. No geral, 2/3 dos sobreviventes tiveram
atraso motor e metade apresentou déficit cognitivo; 13 apresentam déficit no
campo visual e ¼, convulsões. No entanto, habilidades adaptativa e comunicação
foram preservados em 2/3. De importância deste estudo, é que aproximadamente
1/3 dos sobreviventes do presente estudo não demonstraram seqüelas
neuromotora e cognitiva.
Portanto, no presente momento, 2/3 dos sobreviventes do IHP desenvolvem
anormalidades significantes motoras e/ou na cognição, enquanto habilidades
adaptativas são relativamente poupadas. O maior grau de escore do IHP obtido a
partir do ultra-som cerebral prediz prognóstico ruim em várias modalidades,
podendo ser uma prova útil para a determinação prognóstica.
[Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in
the central region of Brazil].
de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42. Portuguese.
• Incidência de hemorragia intraventricular grave Na Unidade
de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (1º de
novembro de 2009 a 31 de outubro de 2010)
OBRIGADA!!