UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Departamento de Medicina Clínica
Pós-Graduação em Neurologia – Doutorado
Marco Antonio Araujo Leite
Cintilografia miocárdica
com 123I meta-iodo-benzil-guanidina
em indivíduos com diagnóstico recente
de Doença de Parkinson
e sem disautonomia clinicamente definida
Orientador: Prof. Titular Dr. Osvaldo José Moreira do Nascimento
Niterói
2009
Livros Grátis
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Marco Antonio Araujo Leite
Cintilografia miocárdica
com I meta-iodo-benzil-guanidina
em indivíduos com diagnóstico recente
de Doença de Parkinson
e sem disautonomia clinicamente definida
123
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em
Neurologia da Universidade Federal Fluminense
como requisito parcial para a obtenção do grau de
Doutor em Neurologia.
Orientador: Prof. Titular Dr. Osvaldo José Moreira do Nascimento
Niterói
2009
________________________________________________________________
L533
Leite, Marco Antonio Araujo
Cintilografia miocárdica com ¹²³I metaiodo-benzil-guanidina em indivíduos com
diagnóstico recente de Doença de Parkinson
e sem disautonomia clinicamente definida /
Marco Antonio Araujo Leite. – Niterói :
[s.n.], 2009.
117 p. f.:il., 30 cm.
Tese(Doutorado em Neurologia) –
Universidade Federal Fluminense, 2009.
1. Doença de Parkinson.
2. Disautonomias primárias. I. Titulo.
CDD 616.833
________________________________________________________________
Marco Antonio Araujo Leite
Cintilografia miocárdica
com I meta-iodo-benzil-guanidina
em indivíduos com diagnóstico recente
de Doença de Parkinson
e sem disautonomia clinicamente definida
123
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em
Neurologia da Universidade Federal Fluminense como
requisito parcial para a obtenção do grau de Doutor em
Neurologia.
Aprovado em novembro de 2.009 por:
BANCA EXAMINADORA
Prof. Titular Dr. Marcos Raimundo Gomes de Freitas (Presidente da Banca) UFF
Prof. Dr. Edmar Augusto Santos Araújo UFF
Prof. Dr. Jano Alves de Souza UFF
Prof. Dr. João Santos Pereira UERJ
Prof. Dr. Pedro Ferreira Moreira Filho UFF
Niterói
2009
________________________________________________________________
AGRADECIMENTOS
Àqueles que contribuíram para realização desta tese, o meu
reconhecimento é definitivo. Ela é fruto do estímulo e da amizade dessas
pessoas.
Ao Prof. Titular Dr. Osvaldo Nascimento, por ter acreditado em mim
para desenvolver uma idéia sua. Pela orientação sempre precisa e segura
que tive o privilégio e a sorte de poder receber.
Ao Prof. Titular Dr. Marcos de Freitas de dentro da Universidade e ao
Pedro Nery fora dela, por “terem movido mundos e fundos” para tornar
possível o meu retorno à UFF.
Ao Prof. Dr. Jano Alves de Souza e ao Prof. Marco Antonio Orsini
pelo incentivo e pela solidariedade e generosidade.
Aos professores doutores Daniel Cincinatus, Edmar Araújo e Pedro
Moreira Filho por terem me recebido de braços abertos e torcerem por mim.
À Adriana Mastub pela ajuda constante no Ambulatório.
Aos colegas da residência médica e da especialização desses últimos
três anos, alguns dos quais tive a felicidade de me tornar amigo.
Aos Drs. Carlos Brodski e Rogério dos Santos Reis e ao Prof. Pedro
Moreira, pelo encaminhamento de pacientes.
Aos Drs. Jader Azevedo, Felipe Pedras e Adriana Soares minha
eterna gratidão pelos ensinamentos no âmbito da medicina nuclear.
Ao Prof. Clayton Amaral pela realização do “tratamento estatístico” da
amostra.
________________________________________________________________
À Profa. de literatura Mariland Accurso pela difícil arte de revisão da
língua portuguesa do presente trabalho.
Ao Dr. Peter Sallem Jr, pelo auxílio na elaboração do Summary.
E, finalmente, ao povo lá de casa, Maíra, Clara, Luana e Marcia e à
minha mãe Nedin, por entoarem diariamente algo parecido com mantras ou
cantos greogorianos cuja a letra eu somente percebia
trechos: “E aí já
acabou a tese?” “Hoje termina a tese?”. Desse modo singelo, pouparam um
pouco o meu orientador da cobrança dos prazos a serem cumpridos.
.
________________________________________________________________
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AMS
At rof i a de Múl t i pl os Si st em as
COMT
catecol-orto-metitransferase
DHFG
dihidroxifenilglicol
DCL
Doenç a di f usa do s (ou d em ênci a pel os) cor p úsc ul os d e Le wy
DP
Doença de Parkinson
F AP
F al ênci a Aut onôm i ca Pura
HO
hipotensão ortostática
H-Y
Escala de Hoehn e Yahr
IISM
Idade do início dos sintomas motores
MAO
monoaminoxidase
MAPA
Monitorização ambulatorial da pressão arterial
MIBG
meta-iodo-benzil-guanidina
MÑM
Mani f est ação(õe s) não m ot ora s
NE
norepinefrina ou noradrenalina
PET
Positron emission tomography (tomografia por emissão de pósitron)
PSP
Paral i si a Supran ucl ear Progr e ssiv a
RI
região de interesse
rC/M, p, t
razão (ões) coração/mediastino, precoce, tardia
SMI
Síndrome dos Membros Inquietos
SNA
Sistema Nervoso Autônomo
SPET
Single photon emission tomography (tomografia por emissão de fóton único)
TCl
taxa de clareamento
TE
Tremor Essencial
TS
Tempo de sintomatologia motora
123
cintilografia cardíaca com o metaiodobenzilguanidina marcada com o iodo-123
UPDRS
Escala unificada de avaliação da doença de Parkinson
I MIBGc
________________________________________________________________
RESUMO
Frequentemente são verificadas disautonomias em pacientes
com doença de Parkinson (DP). O acometimento do sistema nervoso
autônomo pode acarretar desenervação simpática do coração. A cintilografia
miocárdica
com
meta-iodo-benzil-guanidina
marcada
com iodo
123
(123IMIBGc) é um método não invasivo útil na avaliação da transmissão
noradrenérgica cardíaca.
através da
esporádica
Realizamos um estudo no qual examinamos,
123
IMIBGc, a inervação simpática cardíaca de pacientes com DP
sem
distúrbios
autonômicos
clinicamente
definidos.
Selecionamos 14 com DP, 2 controles saudáveis, 2 com atrofia de múltiplos
sistemas, 1 com paralisia supranuclear progressiva e 1 com tremor
essencial. Nos controles, os resultados se enquadram dentro dos limites da
normalidade. A
123
IMIBGc foi anormal nos pacientes com DP, devido à:
redução das razões coração/mediastino em 12 de 14 pacientes (risco de
ocorrência na doença de 85,71%, (p < 0,001)); diminuição, ou ausência da
captação do radiofármaco
123
I no SPECT em todos eles. Esses achados são
compatíveis com a desenervação simpática cardíaca do coração de
pacientes com DP e independem da manifestação clínica de disautonomia.
Palavras-chave: Doença de Parkinson, disautonomia, desenervação simpática,
cintilografia miocárdica com meta-iodo-benzil-guanidina marcada com iodo 123.
________________________________________________________________
SUMMARY
Autonomic nervous system dysfunction is frequently verified in
patients with Parkinson´s Disease (PD). Such an involvement of the
autonomic nervous system may sometimes lead to sympathetic denervation
of the heart. Cardiac sympathetic neuroimaging utilizing meta-iodo-benzilguanidine labeled with radioactive iodine 123 ( 123IMIBGc) has shown to be a
useful as well as non-invasive diagnostic method for assessing cardiac
noradrenergic outflow. We evaluated a sympathetic innervation of the heart
in patients with sporadic PD using
123
IMIBGc who did not present clinically
evident autonomic dysfunction. The subjects were 14 PD; 2 healthy subjects,
2 Multiple System Atrophy, 1 Progressive Supranuclear Palsy and 1 Benign
Essential Tremor were studied as controls.
The control subjects all
presented with normal results. Patients with PD had reduced cardiac
123
IMIBGc uptake as compared with controls. The heart/mediastinum ratio
was low in 12 out of 14 patients with PD (risk of such an occurrence in PD
being of the order of 85,71% (p<0,01)) with visually, low or absent
________________________________________________________________
accumulation images in all patients as detected upon SPECT. These
findings are indicative of cardiac sympathetic denervation in patients with
sporadic PD and do not correlate with the manifestation of clinically evident
signs of autonomic failure.
KEY WORDS: Parkinson´s disease, autonomic dysfunction, sympathetic
denervation, myocardial scintigraphy utilizing
123
IMIBG.
SUMÁRIO
L I ST A
D E AB R EV I AT U RA S E SI GLA S
VII
R E SU M O
VIII
S U MM A RY
IX
I N T R OD U Ç Ã O
13
H I P ÓT E SE
16
O B JE TI V OS
18
R E V I SÃ O
DA
L IT E RA T UR A
20
1. D OENÇA DE P ARK INS O N – A S P ECT OS G ER AI S
21
2. M AN IF ES T AÇÕES NÃO M OT OR AS D A D OENÇ A DE P ARK INS ON
24
2.1. FASE PRÉ-CLÍNICA OU POUCO SINTOMÁTICA E NÃO MOTORA DA DOENÇA DE
27
PARKINSON
3. DISAUTONOMIA NA DOENÇA DE PARKINSON
29
4. A INERVAÇÃO CARDÍACA PELO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (ÊNFASE NO
30
SIMPÁTICO)
4.1. SINOPSE DA NEUROANATOMIA E NEUROFISIOLOGIA CARDÍACAS (DO ENCÉFALO AO
30
________________________________________________________________
CORAÇÃO)
4.1.1. SÍNTESE, ARMAZENAGEM, LIBERAÇÃO, RECAPTURA E AÇÃO DA NOREPINEFRINA NO MIOCÁRDIO
33
5. ASPECTOS CARDIOVASCULARES, CORAÇÃO E DOENÇA DE PARKINSON
36
5.1. DESNERVAÇÃO CARDIOVASCULAR E DISAUTONOMIA NA DOENÇA DE PARKINSON
36
6.CINTILOGRAFIA MIOCÁRDICA COM 123I MIBG (123I MIBGC)
38
6.1. O MIBG
39
6.2 OS RADIOISÓTOPOS
41
6.3. ASPECTOS RELACIONADOS À INTERPRETAÇÃO DA 123I MIBGC
42
6.3.1. SÍNDROMES E DOENÇAS QUE PROMOVEM RESULTADOS ALTERADOS NA 123I MIBGC.
46
6.3.2. FÁRMACOS, DROGAS E SUBSTÂNCIAS QUE INTERFEREM NA INTERPRETAÇÃO DA 123I MIBGC
46
6.3.3. RISCOS À SAÚDE HUMANA COM O EMPREGO DA 123I MIBGC
48
7. 123I MIBGC E DOENÇA NOMEADAS COMO -SINUCLEINOPATIAS
49
7.1.
123
I MIBGC E DOENÇA DE PARKINSON
7.2. 123I MIBGC E OUTRAS -SINUCLEINOPATIAS,
50
PARKINSONISMOS ATÍPICOS E
51
SECUNDÁRIOS E O TREMOR ESSENCIAL
PACIENTES, MATERIAIS E MÉTODOS
55
1. CASUÍSTICA
56
2. BIOÉTICA
56
3. F ORM AÇÃO E EXAM E D A AM OS TR A
57
3. 1. C R I T É R I O S
58
DE
I N C L U S ÃO
________________________________________________________________
3. 2. C R I T É R I O S
3. 3. D AD O S
DE EXCLUSÃO
D A HI ST ÓRI A E D O E XAME C LÍN ICO S
59
63
3.4. EXAME DE MEDICINA NUCLEAR
64
4. A NÁ LIS E ES T ATÍ S T IC A D OS RES U LT AD OS
66
RESULTADOS
68
1. COMPARAÇÃO DOS ASPECTOS CINTILOGRÁFICOS ENTRE PACIENTES COM
72
DOENÇA DE PARKINSON E OS CONTROLES
2. COMPARAÇÃO DOS ASPECTOS CINTILOGRÁFICOS ENCONTRADOS NO GRUPO
77
DE PACIENTES COM DOENÇA DE PARKINSON
3. EFEITOS COLATERAIS E INDESEJADOS
81
DISCUSSÃO
82
CONSIDERAÇÕES FINAIS
95
CONCLUSÕES
97
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
99
ANEXOS
113
________________________________________________________________
INTRODUÇÃO
A Doença de Parkinson (DP) é comum. No Brasil, a
prevalência encontra-se em 0,8% entre os 64 e 69 anos1 e provavelmente
dobrará em 20 anos2. Habitualmente, conceitua-se a DP como sendo uma
doença neurodegenerativa. Contudo, o adjetivo degenerativo é um termo
médico insatisfatório, pois apenas implica em um inexplicável declínio da
função celular3. Portanto, essa caracterização pode ocultar uma magnífica e
complexa interação, ainda pouco compreendida, entre genes e fatores
ambientais candidatos a geradores da doença 4-6. A DP é classificada como
uma desordem do movimento. Com a finalidade de se estabelecer o
diagnóstico clínico da DP, a maioria dos pesquisadores utiliza os critérios do
Banco de Cérebros do Reino Unido7, em que, para o referido fim, se destaca
a
necessidade
da
existência
de
sinais
de
acometimento
motor,
________________________________________________________________
especialmente
a
bradicinesia.
Infelizmente,
diminuírem a margem de erro diagnóstico,
apesar
desses
critérios
relegam ao segundo plano,
manifestações clínicas não motoras (MÑM) da DP. Embora frequentemente
negligenciadas, as MÑM são usuais nos pacientes com DP, sendo
verificadas
precocemente
em
alguns
deles.
Distúrbios
sensoriais,
disautonômicos e do sono podem, inclusive, preceder o surgimento da
bradicinesia 8-12.
A cintilografia cintilografia cardíaca com o
meta-iodo-benzil-
guanidina marcada com o iodo-123 (123I MIBGc), vem sendo empregada, na
avaliação da função de parte do sistema nervoso autônomo humano, desde
o início da década de oitenta 13. Há treze anos, começaram a surgir estudos
que averiguaram a atividade noradrenérgica (simpática) cardíaca na DP, por
meio desse método14,15. Observou-se a utilidade da
123
I MIBGc na
diferenciação entre a DP e outros parkinsonismos ou doenças onde o tremor
é o sinal principal 16-19. A
123
I MIBGc é um exame bem tolerado e que
excepcionalmente promove algum tipo de agravo à saúde 13,20,21. Até
setembro de 2009, poucos foram os trabalhos originais relativos ao estudo
da função simpática na DP com a
123
I MIBGc publicados e catalogados nos
índices PubMed e LILACS. A metodologia aplicada e os resultados
adquiridos diferiram na maioria dos trabalhos. Há controvérsias, por
exemplo, quanto à sensibilidade do exame no diagnóstico da DP esporádica,
especialmente nas fases iniciais da doença
22,23
e na DP genética24.
Outrossim, a grande maioria das pesquisas foi realizada no Japão, sendo a
avaliação praticamente exclusiva da população asiática, geralmente
japonesa. Menos frequentemente, efetuaram-se estudos na Europa e nos
EUA. Eles são inéditos na América Latina. Portanto, torna-se relevante a
avaliação da 123I MIBGc em brasileiros com DP.
________________________________________________________________
REVISÃO DE LITERATURA
1. Doença de Parkinson – Aspectos gerais
A DP esporádica é comum, afetando aproximadamente 1 a 2%
da população com mais de 65 anos. Sua incidência corrigida pela idade
varia entre 8,6 a 19 por 100.000 habitantes/ ano na Europa e nos EUA,
mesmo quando se aplicam rigorosos critérios diagnósticos clínicos 25. Em
nosso país, a prevalência encontra-se em 0,8% entre os 64 e 69 anos
aumentando sucessivamente até atingir 14,3% após os 84 anos (em média
3% após os 64 anos)1. Existe um pequeno predomínio de acometimento no
sexo masculino26. É incomum o surgimento da doença antes dos 50 anos de
idade e quando tal situação acontece, a possibilidade da DP ser do tipo
esporádico diminui aumentando o risco da forma genética 6 . A DP pertence
ao grupo dos parkinsonismos, sendo esses caracterizados por bradicinesia
(necessariamente presente) somada ao tremor de repouso e/ou rigidez e/ou
instabilidade postural (pelo menos um dos três) 7. Os parkinsonismos podem
ser classificados e numerados da seguinte forma: 1. primários (DP
esporádica e familial), 2. secundários (induzido por drogas, devido à
exposição a toxinas, decorrente de hidrocefalia, dentre outras causas), 3.
atípicos ou plus (Degeneração córtico-basal - DCB, Demências de Alzheimer
e frontotemporal, doença difusa dos corpúsculos de Lewy - DCL, Atrofia de
Múltiplos Sistemas - AMS, Paralisia Supranuclear Progressiva - PSP, dentre
outros) e 4. doenças familiais neurodegenerativas (Huntington, Wilson,
Pantotenoquinase associada à neurodegeneração, neuroacantocitoses e
outras)27.
________________________________________________________________
Nos últimos 20 anos, ocorreram importantes avanços no
conhecimento da etiologia e da patogenia da DP embora, elas ainda não
tenham sido esclarecidas. Atualmente, considera-se a etiopatogenia da DP
como um processo dinâmico e multifatorial, no qual há uma sequência
específica de anormalidades funcionais 6 e estruturais iniciada no sistema
nervoso central (bulbo olfatório e núcleos dorsais dos nervos glossofaríngeo
e
do
vago)28,29
e/ou
no
sistema
nervoso
periférico
(terminações
parassimpáticas intestinais)29,30. De um modo ou de outro, a porção
ventrolateral da parte compacta da substância negra é acometida
acarretando, com o passar do tempo, distúrbios no sistema nigro-estriatal e
queda dos níveis de dopamina. Estima-se que uma diminuição entre 60 a
70% de dopamina no striatum6 ou uma perda neuronal nigral de 60 a 80%
sejam necessárias para o surgimento de sintomas motores da DP31, os
quais evoluirão de forma assimétrica e lentamente progressiva 32. Todos
esses aspectos parecem indicar que há um grande período de tempo entre o
início da agressão do sistema nervoso e o começo das manifestações
clínicas. Movidos, igualmente por essa idéia, Le, Chen e Jankovic5,
defendem uma hipótese em que os processos etiopatogênicos da DP
surgem nas fases iniciais da vida humana. No período pré-natal, em
indivíduos predispostos, esses processos acometeriam o desenvolvimento
de determinados neurônios mesencefálicos. Dessa maneira, haveria por
ocasião do nascimento diminuição dos níveis de dopamina e redução do
número de neurônios dopaminérgicos. Com o passar dos anos, esse estado
deficitário progrediria sobrevindo os sintomas.
Embora os mecanismos de disfunção e dano celulares não
estejam esclarecidos, a teoria corrente mais aceita sugere que a DP resulte
da convergência de vários processos, em que mutações genéticas e fatores
________________________________________________________________
ambientais
determinem
alterações
mitocondrais,
estresse
oxidativo,
inflamação, excitação tóxica e mau funcionamento de sistemas celulares de
remoção de proteínas anormais. Um desses sistemas, o ubiquitinaproteossomo, promove a degradação e a eliminação das proteínas
intracelulares danificadas por mutação, deslocação, oxidação ou devido a
outros motivos. Quando não possui funcionamento adequado, o sistema
deixa de degradar essas proteínas deformadas. Elas, então, se agregam e
causam toxicidade celular33-37. Na DP, a -sinucleína é a principal proteína
desses aglomerados. Inclusões citoplasmáticas neuronais com -sinucleína
deformada e marcada pela ubiquitina são características dos corpúsculos de
Lewy e observadas em situações denominadas sinucleinopatias, tais como a
DP, a DCL, a AMS, a Síndrome dos Membros Inquietos (SMI) idiopática e
Falência Autonômica Pura (FAP) 38-40.
Vários autores consideram como
alterações neuropatológicas características da DP, quando ocorre na porção
compacta da substância negra (principalmente nas regiões ventrolaterais) o
seguinte: 1. diminuição de neurônios dopaminérgicos e 2. presença de
neurite e de corpúsculos de Lewy, em um número variável de neurônios
restantes. Mais recentemente, alguns pesquisadores têm inserido nesse
critério a existência de reação imuno-histoquímica promovida por anticorpos
anti--sinucleína, anti-ubiquitina e anti-tirosina hidroxilase, uma enzima que
cataliza uma etapa da formação de dopamina. 7,
38, 39, 41
. Apesar dessas
considerações, há casos de DP em que não se verificam os corpúsculos de
Lewy. Exceções ao critério são observadas em formas genéticas da DP,
como no caso do PARK 2 ou, igualmente, quando a DP é do tipo esporádico.
Segundo Weiner, até mesmo no trabalho original de Tretiakoff, em que o
termo corpúsculo de Lewy é cunhado, não foi verificada a existência do
________________________________________________________________
referido corpúsculo em três dos nove pacientes com DP típica submetidos à
necropsia4.
2. Manifestações não motoras da doença de Parkinson
James Parkinson, em An Essay on the Shaking Palsy (1817),
enfatizou os distúrbios motores, tanto no título de sua tese quanto em sua
redação. Apesar disso, descreveu, de igual modo, MÑM, do tipo transtornos
do sono e do funcionamento intestinal 42. Cinquenta anos depois, Charcot
aludiu à demência e à dor e particularizou aspectos da disautonomia como
sintomas e sinais importantes na DP7,43,44. Contudo, ainda hoje, a DP é
rotulada como doença motora, ou considerada uma desordem do
movimento. Em grande parte dos trabalhos científicos, utilizam-se os
critérios do Banco de Cérebros do Reino Unido para o diagnóstico de
parkinsonismo. Através desse método, o diagnóstico só pode ser realizado,
quando ocorrerem ao menos dois de quatro sinais: 1. bradicinesia (sempre é
necessária a sua existência); 2. tremor de repouso e/ou; 3. rigidez e/ou; 4.
instabilidade postural. No caso da última, deverá ser descartada a origem
por distúrbio visual, vestibular, cerebelar, ou proprioceptivo
7,45
. Além disso,
as desordens motoras constituem a causa mais frequente da busca por
atendimento médico por parte de pacientes com DP
46
. Talvez, por conta
desses aspectos, os fenômenos não motores secundários à DP (tabela 1)
são amiúde negligenciados, tanto da parte de quem busca a consulta,
quanto da parte do consultor. Resultados de um estudo internacional, no
qual se empregou questionário (Nonmotor Symptoms Questionnarie for
Parkinson
Disease
–
NMS-Quest),
corroboram
esse
fato:
por
constrangimento, ou desconhecimento da relação do sintoma com a DP,
________________________________________________________________
62% dos problemas não motores deixaram de ser notificados aos
profissionais da área de saúde, sendo os mais prevalentes a dor, as
dificuldades de cunho sexual, os transtornos intestinais e os distúrbios do
sono. Não obstante, é frequente entre médicos não especialistas a confusão
entre MÑM secundárias à DP e os efeitos indesejados decorrentes das
drogas antiparkinsonianas, bem como a atribuição dos fenômenos não
motores a outras doenças que não a DP. Por outro lado, em avaliações de
pacientes com DP realizadas por neurologistas, não houve identificação da
ansiedade e da fadiga em mais de 50% das consultas e dos distúrbios do
sono em mais de 40% das vezes47. Tal constatação é preocupante, visto a
alta prevalência nos pacientes com DP de alterações como distúrbios do
sono (98%, sendo grave em 33%)48, desordens sensitivas (dor entre 40 a
75%)49-51 e transtornos neuropsiquiátricos (17 % com depressão maior, 22%
com depressão menor e 13% com distimia) 52. Durante a avaliação de MÑM
em 99 pacientes com DP, observou-se que 88% manifestavam ao menos
um sintoma/sinal não motor, em 59% existiam no mínimo dois, em 39%
havia três, ou mais, em 23% quatro era o menor número e pelo menos cinco
ocorriam em 11%
53
. Além de não serem incomuns, as MÑM acarretam um
sem número de inabilidades e dependências, piorando a qualidade de vida e
aumentando em muito a morbidade da DP. Em um estudo, por exemplo, a
dor figurou entre as queixas que promoviam mais incapacitação. Em outro, a
depressão e o declínio cognitivo eram os aspectos mais relacionados à
deterioração da qualidade de vida. Diferentemente do imaginado outrora, as
MÑM não ocorrem exclusivamente nas fases mais avançadas da DP.
Podem preceder os sintomas e sinais motores, em mais de uma década, a
depressão, a constipação, os distúrbios comportamentais da fase REM do
sono, a hipersonia diurna, a disfunção eréctil e a hiposmia. As MÑM, de
________________________________________________________________
igual forma, concorrem para a elevação da mortalidade. Portanto,
reconhecê-las de modo apropriado, o mais precocemente possível, melhora
o prognóstico da DP12,54-60.
Tabela 1. Manifestações não motoras da Doença de Parkinson (exceto as autonômicas) 46, 57-60
Distúrbios
Neuropsiquiátricos
Transtornos do sono
Sintoma sensorial
Sintoma sensitivos
Ansiedade, ataques de Pânico
Fobia social
Apatia
Anedonia
Depressão
Flutuação ou deficit da atenção
Disfunção executiva frontal
Disfunção visoespacial
Demência
Alucinações, ilusões, desilusões
Insônia
Fragmentação do sono
Sonhos vívidos
Distúrbio comportamental da fase REM do sono
Síndrome do membro inquieto (síndromes das pernas
inquietas)
Movimentos periódicos dos membros
Distúrbios do movimento não relacionados à fase REM
Apneia do sono
Sonolência excessiva diurna
Acinesia noturna
Bruxismo
Hiposmia/anosmia
Visão turva
Dificuldade no reconhecimento de contrastes e têmporoespacial
Ageusia
Parestesias
“síndrome da boca ardida”
“síndrome da dor em cabide” – pacientes com hipotensão
ortostática
Dor neuropática
________________________________________________________________
Dor miofascial
Fadiga
Diplopia
Outros
2.1. Fase pré-clínica ou pouco sintomática e não motora da
Doença de Parkinson
Em um estudo, no qual foram avaliados 168 encéfalos
humanos de pacientes sem e com DP diagnosticada em vida, Braak e
colaboradores61 propuseram um estagiamento de lesões encefálicas da
forma esporádica da DP. Discorrem sobre uma sucessão de eventos em que
há o envolvimento de múltiplos sistemas neuronais e consequente dano de
tipos suscetíveis de células nervosas. Consideraram como pré-requisito para
o diagnóstico post-mortem de DP a existência de neurite e do corpúsculo de
Lewy no pericário neuronal na sua forma globular. Em encéfalos oriundos de
pacientes falecidos que não manifestavam sintomas motores da DP,
verificaram a presença dessas desordens celulares, em regiões, tais como:
núcleo
dorsal
do
vago,
formação
reticular
e
complexo
coeruleus/subcoeruleus e ausência de acometimento da parte compacta da
substância negra. Classificaram a doença em seis estágios sequenciais de
progressiva piora. Eles evoluem desde o acometimento bulbar (núcleos
dorsais do vago e do glossofaríngeo) e do bulbo olfatório até o neocórtex
cerebral (estágio 5) / áreas de associação sensitiva e pré-motoras (estágio
6), danificando, somente no meio do caminho (estágio 3), a parte compacta
da substância negra. Demonstraram, assim, que, no sistema nervoso
central, alterações de estruturas e conexões relacionadas às funções
autonômicas, ou sensoriais, e relativas ao sono e ao humor surgem antes
daquelas motoras. Artigos anteriores a esse referiam MÑM como: fator de
risco para DP, secundárias ao uso de algum fármaco utilizado no tratamento
________________________________________________________________
da DP, ou tardias. Por exemplo, um estudo epidemiológico, publicado dois
anos antes, aferia maior probabilidade de desenvolvimento de DP àquelas
pessoas com lentificação do trânsito intestinal e consequente constipação,
porém, não a reconhecia já como manifestação da própria doença 62. Existe
ainda a possibilidade de, antes mesmo do acometimento bulbar e olfatório, a
DP afetar as terminações parassimpáticas do aparelho gastrointestinal.
Dessa forma, causada por uma neurotoxina, ou por um fator neurotrópico, a
doença iniciar-se-ia no sistema nervoso periférico e, através de transporte
retrógrado, lesionaria o sistema nervoso central
29,61
.
3. Disautonomia na Doença de Parkinson
A disautonomia pode ser transitória ou permanente. Variam
quanto ao tipo do Sistema Nervoso Autônomo (SNA) mais atingido
(simpático ou parassimpático), à localização (focal ou generalizado), ao
modo de ação (inibição ou ativação), à causa e à freqüência na população.
Dentre
as
disautonomias
simpáticas
que
ocorrem
por
inibição
noradrenérgica, figuram, dentre as mais comuns, aquelas induzidas por
fármacos e relacionadas à síncope neurocardiogênica, às disautonomias
diabética e alcoólica, à DP, ao hipertieroidismo e à AMS63.
Na DP, as disautonomias podem ser de origem central ou
periférica e acarretam um grande espectro de manifestações (tabela 2). O
tipo colinérgico
predomina
na
desenervação
autonômica 64.
________________________________________________________________
Tabela 2. Manifestações disautonômicas na Doença de Parkinson 46,53,54,56, 65
Distúrbio autonômico
Hipotensão ortostática
Distúrbio urogenital
- Disfunção eréctil
- Urgência urinária
- Incontinência urinária
- Noctúria
Distúrbios gastrointestinais
- Constipação
- Incontinência fecal
- Sialorréia
- Sufocação
- Disfagia
- Plenitude pós-prandial
- Náuseas
- Vômitos
- Refluxo
Intolerância ao frio e ao calor
Hiperhidrose
Seborréia
Perda de peso
Ganho de peso
Rinorréia
4. A inervação cardíaca pelo sistema nervoso autônomo
(ênfase no simpático).
4.1. Sinopse da neuroanatomia e neurofisiologia cardíacas (do
encéfalo ao coração)
O termo “morrer de medo”, de quando em vez, é aplicado nas
circunstâncias nas quais se encontram em risco as integridades mental e
física, ou a vida. Os irmãos siameses Chang e Eng, lendários artistas
circenses, parecem ter sido protagonistas e vítimas reais dessa desdita.
Certa vez, ao verificar Chang morto, vitimado por seu segundo acidente
vascular encefálico, Eng aterrorizado, tomado pelo pânico, também morre.
Na necropsia de Eng, verificaram-se sinais de edema agudo de pulmão.
Supõe-se que ele tenha sofrido arritmias cardíacas. Parece que o êxito letal
foi ocasionado por estimulação simpática maciça, tendo Eng, literalmente,
morrido de medo66.
________________________________________________________________
O hipotálamo é o centro da confluência e da disseminação dos
impulsos autonômicos de várias regiões. Ele integra, igualmente, o SNA ao
sistema límbico. Há três estruturas cerebrais que possuem atividade
moduladora no hipotálamo: o córtex do lobo frontal (a porção ventromedial
do giro pré-frontal e o giro do cíngulo), a ínsula (córtex insular) e a amígdala
com suas conexões 67,68. Existem evidências de que estímulos da amígdala e
do córtex da ínsula produzam alterações na frequência cardíaca e na
pressão arterial. A região rostral posterior da ínsula desencadeia taquicardia,
enquanto a caudal posterior ocasiona bradicardia. Vias eferentes da ínsula
se conectam com os núcleos parabraquiais, as regiões corticais, o tálamo e
as áreas hipotalâmicas laterais. Por intermédio de fibras aferentes, chegam
à ínsula potenciais de ação oriundos das papilas gustativas, dos aparelhos
gastrointestinal e respiratório, além daqueles provenientes dos baro e quimio
receptores cardíacos. Há uma conexão complexa entre a ínsula, o
hipotálamo e a amigdala, como parte do sistema límbico. Dessa forma, em
resposta ao estresse, a amígdala tenta controlar a atividade excessiva
cardíaca, liberando neuropepitídeo Y e neurotensina. Todo esse circuito
pode ser envolvido no caso de dano encefálico. Por exemplo, o aumento da
atividade simpática, secundário aos acidentes vasculares, ou à hemorragia
subaracnóide, pode acarretar eventos do tipo edema agudo de pulmão
central, ou arritmia cardíaca, incluindo fibrilação ventricular e morte súbita 69.
Do mesmo modo, o lobo temporal parece influenciar, de igual modo, a via
simpática. Epilepsias de surgimento nesse lobo podem promover arritmias
cardíacas do tipo taquiarritmia ventricular 70.
Do hipotálamo, as fibras simpáticas, ao percorrerem o trajeto
caudal, em sua grande maioria, não ultrapassam a linha média. Têm relação
anatômica com o núcleo rubro, o tálamo, o tegmento lateral do mesencéfalo,
________________________________________________________________
a ponte e a porção retro-olivar do bulbo. As fibras simpáticas chegam à
medula cervical com destino à coluna intermediolateral, direcionando-se
para o ângulo posterior da ponta anterior. As vias que possuem sentido
contrário (medula até o hipotálamo) ainda são pouco estudadas em
humanos, podendo o maior conhecimento do trajeto dessas vias levar à
melhor compreensão de como aspectos sensitivos somáticos e viscerais
influenciam o SNA. Com relação ao dos trajetos de parte parassimpática,
ainda há bastante desconhecimento (via caudal-cranial)67.
As fibras simpáticas saem da medula entre os segmentos T1 a
L3. São finas e pequenas, constituindo-se de ramos pré-ganglionares (ramo
comunicante branco, pouco mielinizado – sinapse nos gânglios paravertebrais) e pós-ganglionares (ramo comunicante cinzento, não mielinizado
– sinapse na víscera alvo). As fibras adrenérgicas que inervam o coração
são oriundas dos gânglios estrelados. O gânglio estrelado direito inerva as
paredes lateral e anterior do ventrículo esquerdo, ao passo que o gânglio
esquerdo inerva o ventrículo direito. Penetram no subendocárido, a partir do
pericárdio, seguindo o trajeto dos vasos coronarianos, da base até o ápice
do coração. Já as fibras parassimpáticas chegam ao coração através dos
dois nervos vagos. Dividem-se em nervos cardíacos superior e inferior
inervando os átrios, principalmente os nós sinoatrial e atrioventricular, além
da parede inferior do ventrículo esquerdo
71,72
.
A acetilcolina atua no parassimpático e nos ramos préganglionares do simpático. Há
exceção na porção pós-ganglionar do
sistema nervoso simpático: os controles da termorregulação / sudação. Já a
norepinefrina ou noradrenalina (NE) é o principal neurotransmissor do
sistema nervoso simpático pós-ganglionar 63,67.
________________________________________________________________
4.1.1. Síntese, armazenagem, liberação, recaptura e ação da
norepinefrina no miocárdio.
O início da síntese de NE, quando promovida dentro do
sistema nervoso simpático, dá-se, quase que completamente, no corpo
neuronal pós ganglionar .
Ela começa pela modificação do aminoácido
tirosina em dihidroxifenilalamina (dopa) e, esta, por sua vez, transformada
em dopamina. As duas reações são catalizadas respectivamente pela
tirosina hidroxilase e pela dopadescarboxilase. Posteriormente, a dopamina,
por
intermédio
da
-hidroxilase,
é
captada
pelas
vesículas
de
armazenamento, via transporte ativo, convertendo-se então em NE. Na
adrenal, mas não no neurônio, a NE pode ser convertida em epinefrina pela
feniletalamina N-transferase. Potenciais de ação, gerados por estimulação
neuronal, acarretam no neurônio adrenérgico simpático, abertura de canais
de Ca2+ dependentes de voltagem. Tais fenômenos desencadeiam a fusão
das membranas da vesícula de armazenamento com a do citoplasma
neuronal e a consequente ruptura de ambas com a liberação da NE na fenda
sináptica (exocitose). Da mesma forma, o estímulo dos receptores adrenérgicos
e
a
angiotensina
II
facilitam
a
liberação
da
NE
(retroalimentação negativa). Por outro lado, a excitação dos receptores 2adrenérgicos ocasiona inibição da exocitose. Grande parte das moléculas de
NE lançada na fenda sináptica é reconduzida para dentro do neurônio
simpático. Esse processo, chamado de mecanismo de captura (ou
recaptura) 1, é realizado por um sistema transportador de amina. Possui alta
afinidade pela NE, mas não pela epinefrina. Porém, não é específico,
podendo carrear outros neurotransmissores tais como dopamina e
serotonina, além de outras aminas (p.ex: a
guanetidina,
um agente
bloqueador adrenérgico). Ele depende de energia (intraneuronal), de
________________________________________________________________
temperatura e do sódio. Após atravessar a membrana axoplasmática, já
dentro do citoplasma neuronal, a NE é reincorporada às vesículas de
armazenamento (maior parte) ou, ao permanecer livre, metabolizada na
superfície mitocondrial pela monoaminoxidase (MAO) em dihidroxifenilglicol
(DHFG). Existe, de igual modo, um sistema de transporte de amina
extraneuronal (captura ou recaptura 2). Ele exibe baixa afinidade pela
norepinefrina e alta pela epinefrina.
A recaptura 2 se limita à difusão
passiva de uma pequena
parte de NE. Ela acontece através do citoplasma de células não neuronais
miocárdicas, ou da parede dos capilares sanguíneos. Nesses locais, a NE
sofrerá metilação, transformando-se em normetanefrina, por intermédio da
catecol-orto-metiltransefrase, ou será levada para longe por intermédio da
circulação 73-75.
Neurotransmissores adrenérgicos se ligam aos receptores 1 e
2 localizados no sarcolema dos miócitos cardíacos. Os 1 são mais
prevalentes (um número 4 vezes maior do que os 2), acoplam-se à NE,
enquanto que os 2 o fazem com a epinefrina. Os receptores -adrenérgicos
interagem subunidades de proteína G. Quando estimulados, acarretam
aumento na atividade da adenil ciclase. Consequentemente, há acumulação
de adenosina ciclase monofosfatase (AMPc) e ativação da proteinoquinase
AMPc-dependente o que altera a função de muitas proteínas celulares,
levando à modificação do trânsito celular de Ca 2+ e repolarização do miócito.
Dessa forma, então, há a manifestação dos resultados fisiológicos cardíacos
da ação simpática que são: o aumento da frequência cardíaca (efeito
________________________________________________________________
cronotrópico), da contração muscular (inotrópico) e da velocidade da
condução atrioventricular (dromotrópico)74-76.
5.
Aspectos
cardiovasculares,
coração
e
doença
de
Parkinson
5.1. Desnervação cardiovascular e disautonomia na doença de
Parkinson
Distúrbios
cardiovasculares
decorrentes da
disautonomia
simpática (falência neurocirculatória simpática) na DP são frequentes e se
manifestam através da diminuição da variação da frequência cardíaca,
disritmias cardíacas e das hipotensões pós-prandial, induzida pelo exercício,
e ortostática (HO). Essa última, além de ser frequente, 20 a 50% dos
enfermos com DP a têm, destaca-se como sendo uma das manifestações
que mais causam incapacidade nesses pacientes. Sintomas da HO incluem
fraqueza e fadiga, dor “em forma de cabide” (acomete o pescoço e os
ombros); dor lombar, ou nas nádegas, pré-síncope e síncope, desconforto
torácico, distúrbios visuais e cognitivos. Verificou-se em vida, por intermédio
do PET (do inglês Positron emission tomography, em português: tomografia
por emissão de pósitron) a desnervação simpática miocárdica em pacientes
com DP, através da diminuição da captação pelo coração de radiofármacos
(13[N] amônia e 6-[18F] Flurodopamina) que se ligam a receptores de NE dos
miócitos do miocárdio. Observaram-se, de igual forma, aumento da
concentração plasmática arterial de norepinefrina, queda na estimativa do
excedente da norepinefrina no plasma do seio coronariano, diminuição na
________________________________________________________________
diferença artério-venosa plasmática da l- dihidroxifenilalanina (l-dopa,
precursora de catecolaminas), do dihidroxifenilglicol (metabólito neuronal da
NE) e do ácido dihidroxifenilacético (metabólito da dopamina). Há, nos
exames post-mortem realizados nesses pacientes, perda de 60 a 70% das
células do núcleo intermédio-lateral da medula torácica e presença de
corpúsculos
de
Lewy
em
alguns
neurônios
remanescentes
dessa
região.46,64,77. A falência neurocirculatória simpática parece ser causada por
um processo que culmina na transmissão deficitária de NE. Foram normais
os resultados de um estudo que avaliou o reflexo sudomotor axonal em
pacientes com DP e falência neurocirculatória simpática. Interpretou-se,
assim, que os neurônios simpáticos pós-ganglionares lesionados são os
noradrenérgicos, mas não os colinérgicos
64
.
Provavelmente, defeitos decorrentes da DP, na função
parassimpática cardíaca, não causam sintomas. Não está claro se essas
anormalidades são devidas mais à idade avançada, ou ao uso de
determinadas medicações, do que propriamente à DP. Somente são
observadas através de testes objetivos, como a alteração da freqüência
cardíaca ocasionada pela inspiração profunda, ou o teste da inclinação.
Diferentemente do que ocorre no esôfago, no estômago e no cólon, não é
notado, no coração de pacientes com DP, dano estrutural dos neurônios
parassimpáticos.64,78.
6. Cintilografia miocárdica com
123
I MIBG (123I MIBGc)
________________________________________________________________
A
avaliação
da
porção
simpática
pós
ganglionar
(noradrenérgica) no coração pode ser feita in vivo e de forma pouco
invasiva, através da formação de imagem correspondente à ligação de um
radiofármaco (123I MIBG) aos receptores  adrenéricos (tipo 1) do miócito, à
captura e ao armazenamento dessa molécula radioativa pelo neurônio
autonômico bem como à dispersão desse radiotraçador para outras regiões.
Dessa forma, torna-se possível a visualização e a quantificação, por
intermédio de um estudo funcional e anatômico, de alterações ocasionadas
por processos fisiopatológicos que envolvam a terminação do neurônio
simpático, a fenda sináptica e o miócito cardíaco. Essa imagem da
neurotransmissão cardíaca pode ser obtida por intermédio do PET, ou de
imagens planares mais o SPECT 74.
6.1. O MIBG
Na
década sessenta
verificou-se que a
benzilguanidina (a
combinação da porção benzil do bretílio com o grupo guanidina da
guanetidina) possuía uma alta afinidade pelos receptores da via adrenérgica.
Foi formado, então, o meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG). Essa descoberta
motivou alguns pesquisadores, no início dos anos 1980, a marcarem essa
substância com iodo radioativo, tornando-a visualizável na cintilografia.
Consequentemente, passaram a estudar, por intermédio de imagens, a
função de estruturas com inervação adrenérgica, especialmente a adrenal e
o coração de animais80. Em 1981, Kline e seus colegas, através de imagens
cintilográficas (planares mais o SPECT) com o iodo radioativo 123 MIBG,
examinaram o ventrículo cardíaco esquerdo de cinco homens saudáveis.
Concluíram ser o método capaz de fornecer informações quantitativas sobre
o conteúdo de catecolaminas no miocárdio, além de ter fácil execução, não
________________________________________________________________
havendo necessidade do uso de equipamentos especiais, bastando os
aparelhos comumente encontrados em serviços de medicina nuclear
13
.
O MIBG utiliza mecanismos de captação e de armazenamento
similares àqueles da NE. Ele é ativamente transportado pelo mecanismo de
captura 1 e, já dentro do neurônio simpático pós-ganglionar, é armazenado
nas vesículas citoplasmáticas. Outrossim, igualmente à NE, quando ocorre
estimulação do receptor 2 adrenérgico, o MIBG tem sua exocitose inibida,
refletindo assim o tono simpático. Diferentemente da NE, o MIBG não sofre a
ação da MAO ou da COMT e possui captura pelo mecanismo 2 insignificante
(figura 3). Desse modo, permanece na circulação porção terminal do
neurônio - fenda sináptica, por muitas horas
73,81
.
6.2 Os radioisótopos
Os radioisótopos utilizados em associação ao MIBG são o iodo
131 (131I) e o iodo 123 (123I). O 131I emite dois tipos de radiação. Uma, a predominante, é sob
a forma de partícula nuclear (radiação beta negativa) e promove dano celular tóxico
por possuir capacidade de penetração tecidual. A outra é do tipo onda
eletromagnética, da mesma natureza da luz, sendo capaz de passar através
dos tecidos e ser captada do lado externo do corpo humano (radiação gama).
No caso do
123
passo que a do
I, a única radiação emitida é a gama. A meia vida do
123
I é de 13,3h, ao
131
I corresponde a 8,1 dias. Consiste em cerca de 20 vezes mais, a dose
absorvida por todo o corpo de
131
I, quando comparado ao
123
I. Além disso, na produção da
cintilografia, os detectores de cintilação das câmaras gama possuem maior sensibilidade para
________________________________________________________________
baixa energia de emissão de radiação gama pura, tendo maior eficiência no intervalo entre
123
I emite 159 keV, enquanto que o 131I 364 keV. E, quanto maior a
100 e 250 keV. O
sensibilidade melhor a resolução da imagem. Dessa forma, atualmente reserva-se o 131I para
uso na oncologia (diagnóstico e tratamento) e se utiliza o
123
I em outras situações (síndromes
e doenças), em que o objetivo exclusivo é o do estudo (auxílio diagnóstico da desnervação)
da neurotransmissão noradrenérgica (neurônio simpático pós-ganglionar – fenda sináptica –
miócito)20,79,82,83.
6.3. Aspectos relacionados à interpretação da
123
I MIBGc
Quatro são os aspectos mais citados na interpretação da
Cintilografia miocárdica com
123
I MIBG ( 123I MIBGc): a taxa de clareamento
(os países de língua inglesa utilizam o termo washout) que significa a
proporção
da
eliminação
cardíaca
do
radioisótopo;
as
razões
coração/mediastino (precoce e tardia), as únicas utilizadas em todos os
trabalhos sobre
123
I MIBGc e DP, assim como as aquisições planar e por
SPECT das imagens. Comumente, o termo “região de interesse” (RI) é
empregado na avaliação da cintilografia. Em geral, as RI se referem a áreas,
com pequenas variações de tamanho de autor para autor, do tipo retangular,
circular, oval, ou, ainda, irregular (desenhada à mão livre sobre o ventrículo
esquerdo e quadrada, ou retangular sobre o mediastino superior)
74, 84-88
.
A taxa de clareamento (TCl) se refere à diferença da captação
miocárdica entre etapas, após a injeção do
123
I MIBG no paciente
________________________________________________________________
examinado. O cálculo da TCl varia de acordo com o pesquisador. Apesar de
tentativas, ainda não há consenso sobre qual a melhor forma de calculá-la,
não havendo, consequentemente, valor consensual de normalidade dessa
taxa. Geralmente, consideram-se duas fases, após a introdução de 111 a
370 MBq (3 a 5 mCi), na maioria das vezes 111 a 185MBq, do
123
I MIBG,
para captação das imagens (cintilográficas planares e o SPECT): uma
precoce, 10 a 30 min (mais amiúde 20 min) e outra tardia, 3 a 4h (com maior
frequência 4h). Realiza-se a contagem (feita por programa de computador)
da média de captação por pixel das RI nas imagens planares precoce e
tardia. Portanto, a configuração das RI deve excluir áreas de sobreposição
(mediastino/pulmões, coração/pulmão/fígado), sob pena de superestimar os
resultados de cálculos que provenham da contagem da média de captação
por pixel dessas regiões. Obtém-se a TCl, aplicando-se os resultados da
contagem em uma fórmula mais simples
ou mais complexa, em que a
constante de decaimento radioativo é considerada 89,90.
O método quantitativo padrão, para mensuração da captação
global do 123I MIBGc, é a razão coração/mediastino (rC/M) das fases precoce
(rC/Mp) e tardia (rC/Mt).
A rC/M é realizada através das quantificações
médias de captação por pixel, na região do mediastino superior e do
ventrículo esquerdo do coração, pela seleção de RI. Há variabilidade, entre
os vários autores, na definição dos valores normais da rC/M. Para um grupo
de pesquisadores, o resultado normal é acima dos 1,9, para outro, o limite
inferior é de 2,8, já um terceiro, não homogêneo, define o índice mínimo de
normalidade em números que variam entre 1,9 e 2,8. Na maioria dos
trabalhos, consideram-se valores normais aqueles acima de 2 a 2,3. Tendese a considerar valores anormais mais baixos (a partir de 1,9 a 2,2), quando
o colimador utilizado para a realização do exame é de baixa energia. TCl
________________________________________________________________
elevada e diminuição da relação coração/mediastino condizem com
desnervação simpática do coração. Quando a desnervação ocorre de forma
intensa, pode ser necessário, para a realização SPECT, que o examinador
recorra a doses mais altas do
123
I MIBG (10mCi ou 370 MBq). Por vezes,
nem esse recurso é suficiente. O SPECT se compõe da análise visual das
imagens, apreciando-se três eixos tomográficos (curto, longo vertical e longo
horizontal), bem como do exame quantitativo dos mapas polares. Dessa
feita, é possível a verificação da distribuição global e segmentar do
123
I MIBG
no ventrículo esquerdo cardíaco74,84-88.
6.3.1. Síndromes e doenças que promovem resultados alterados na
123
I
MIBGc.
Diversas são as síndromes e doenças em que ocorre alteração na
cintilografia com MIBG marcada com
131
I e
123
I. As mais referidas se
encontram listadas no quadro 1.
6.3.2. Fármacos, drogas e substâncias que interferem na interpretação
da
123
I MIBGc.
Várias condições afetam a atividade noradrenérgica do coração (tabela
3). Consequentemente, podem elas causar confusão na obtenção e
interpretação dos dados oriundos do exame de
123
I MIBGc. Alguns fármacos
testados in vitro demonstraram possuir essa capacidade, tais quais o
labetolol, o propranolol e a desipramina. Ao contrário, a nicardipina, o
verapamil e a digoxina não acarretaram alteração da função da NE.
Contudo, muitas dessas conclusões não puderam ser reproduzidas in vivo.
Tempo prévio ao exame de uso da droga, dose utilizada e outros fatores
________________________________________________________________
parecem contribuir para tal resultado. A dificuldade aumenta quando os
estudos são realizados em animais de experimento. A fluvoxamina, uma
inibidora específica da recaptação da seronotonina, bloqueia 95% da
captação do MIBG em ratos.93
Quadro 1. Relação das situações nas quais há alteração na captação do 131I e do
I MIBG,
123
bem como naquelas em que o 131I MIBG é empregado para fins terapêuticos.
Indicações para o uso de Cintilografia com
131
I ou
123
I MIBG
20, 86-88,91,92
1. Oncológicas (131I)
No auxílio do diagnóstico, na localização, na determinação do estágio em que se
encontra, na busca de metástases, no acompanhamento e no tratamento de
tumores neuroendócrinos
 feocromocitomas
 tumores carcinóides
 neuroblastomas
 carcinoma medular da tireóide
 ganglioneuroblastomas
 tumor de Merkel
 ganglioneuromas
 outros tumores
 paragangliomas
2. Cardiológicas (123I)
 doença cardíaca isquêmica
 insuficiência cardíaca congestiva
 cardiomiopatias
(hipertróficas ou dilatadas)
 disritmias
(especialmente a taquicardia e a fibrilação
ventriculares, secundárias ou não a dano estrutural)
 transplante cardíaco
 carcinoma medular da tireóide
 hipertensão arterial
(comprometimento do ventrículo esquerdo)
 hipertensão pulmonar
 toxicidade cardíaca
(principalmente aquelas causadas por drogas citostáticas
utilizadas no tratamento de cânceres, tais como a
doxorubicina)
3. Endócrino- metabólicas e Neurológicas (123I)
 Disautonomias (em topografia de ou causadas):
 Glândulas salivares
 Adrenais
 Intolerância à glicose (síndrome metabólica)
 Diabete Melito
 Falência autonômica pura
 Demência por inclusão de corpos de Lewy
 Distúrbio idiopático paradoxal da fase REM do sono
 Doença de Parkinson
4.
Outros (131I ou 123I)
________________________________________________________________
 Disautonomias (causada)
 Insuficiência Renal
Mecanismo incerto
 Síndrome da apnéia obstrutiva do sono
Tabela 3. Exemplos de substâncias que interferem no resultado da
123
I MIBGc20,94,95.
Sugestão do
tempo (dias) de
SUBSTÂNCIA
suspensão da
Mecanismo de interferência
(conhecido ou esperado)
Opióides
Inibição da captação
Tramadol
Desconhecido
substância antes
da realização da
123
I MIBGc.
7 – 14
-
Antidepressivos
7 – 21
Tricíclicos
Inibição da captação
-
Tetracíclico (Mirtazapina)
Inibição da excitocitose do MIBG
-
Simpaticomiméticos
Depleção dos grânulos
7-14
Fenilpropanolamina, pseudoefedrina, fenilefrina,
-
anfetamina, dopamina, isoproterenol,
salbutamol, terbutalina, fenoterol, xilometazolina
Cocaína
Labetolol, metoprolol
Inibição da captação e da depleção
21
Reserpina
Inibição da depleção e do transporte
14
Amiodarona
Aumento da captação
21
Espironolactona
-
Candesartan
-
Torasemida
-
Digoxina
-
Bretílio, guanetidina
Inibição da Depleção e do transporte
14
Nifedipina, nicardipina, amlodipina
Aumento da captação e da retenção
14
Captopril e enalapril
Fenotiazinas, butirofenonas e Tioxantenas
14
Aumento da inibição
6.3.3. Riscos à saúde humana com o emprego da
21-28
123
I MIBGc
________________________________________________________________
O exame pode excepcionalmente causar pequenos agravos à
saúde. Os efeitos colaterais são pouquíssimo significativos. Há raros relatos
de gosto metálico, tonturas e calor no peito, todos fugazes. Existe exposição
do paciente a doses maiores de irradiação, quando o
131
I MIBG é usado no
tratamento de tumores. Em poucos desses casos, nota-se diminuição da
taxa de filtração glomerular. Quando é utilizado para fins diagnósticos (doses
menores de radiofármaco), o método pode ser empregado inclusive em
pessoas com doença renal crônica. Desde o surgimento do MIBG, não
existe descrição na literatura que o correlacione ao surgimento de qualquer
tumor humano. Nos primórdios da utilização
131
I, ou
123
I MIBG, foram
notificados casos de crise hipertensiva. Determinou-se como causa a
liberação noradrenérgica decorrente da infusão rápida de
123
I MIBG. Assim,
a partir de 1997, todos os serviços de medicina nuclear (experimentais ou
comerciais), passaram a ter como rotina a infusão lenta do radiotraçador,
anulando tal efeito nocivo. Pode haver, igualmente crise de ansiedade entre
aqueles padecedores de claustrofobia, visto o enfermo ficar, mesmo por
pouco tempo, com parte da cabeça e do tórax inseridos dentro de um
arco.13,20,21.
Diferentemente da
123
I MIBGc, outro métodos que estimam a
neurotransmissão simpática cardíaca no seu nível micromolar são de difícil
execução, dispendiosos e invasivos.
Os exames da fração de extração
cardíaca de NE, razão da circulação de NE no plasma do seio coronariano e
da diferença arterial/venosa dos níveis de dihidroxifenilglicol constituem
exemplos desses empecilhos 74.
7.
123
I MIBGc e doença nomeadas como -sinucleinopatias
________________________________________________________________
Conforme mencionado anteriormente, constituem esse grupo de
doenças a DP, a AMS, a DCL, a FAP e a SMI idiopática ou associada à DP.
7.1.
123
I MIBGc e Doença de Parkinson
Até setembro de 2009, foram publicados e catalogados nos índices
PubMed e LILACS 122 artigos originais e sete revisões, relativos ao exame
da função simpática na DP com a
123
I MIBGc, conforme as informações
obtidas nos endereços eletrônicos: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez e
http://bireme.br/php/index.php em 28/09/2009 às 6:50h. A maioria utilizou
metodologia distinta. Essa variou desde o tipo de colimador usado na
câmara gama até a amostra escolhida. Portanto, comparação entre os
resultados não é tarefa fácil. Contudo, há nesses estudos evidências de
alteração na
123
I MIBGc de pacientes com doenças relacionadas a inclusões
de corpúsculo de Lewy. Tendo em vista a diminuição da captação do
radiofármaco, virtualmente todos os pacientes com DP esporádica nas fases
avançadas de suas doenças têm anormalidades na
123
I MIBGc. Essa
redução é observada através da diminuição das rC/Mp e rC/Mt, aumento da
TCl. No SPECT ela é notada como diminuição da visualização da imagem
ou, até mesmo, pela impossibilidade da reconstrução tomográfica devido a
ausência de captação do radiotraçador na topografia cardíaca. Existem, no
entanto, controvérsias sobre os resultados desse método, em relação às
fases iniciais, à forma clínica e ao estágio da DP 22, 96-98.
Sobre as formas hereditárias da DP, o resultado da
123
I MIBGc
parece ser tão heterogênio quanto os tipos de mutações. Um estudo avaliou
pacientes com mutação de genes reconhecidamente correlacionados à DP
comparandos
com
anormalidades na
enfermos
com
DP
esporádica.
Verificaram-se
123
I MIBGc em somente seis (um PARKIN, um DJ-1, um
PINK1 e três LRRK2) dos 14 elementos que manifestavam DP genética.
________________________________________________________________
Contrastando com isso, havia diminuição das rC/M no exame de todos os 15
pacientes com DP do tipo esporádico
99
. Previamente, publicou-se um caso
de DP causado pela mutação do gene PARKIN em que o resultado da
123
I
MIBGc foi normal. O enfermo exibia manifestações motoras da DP há mais
de trinta anos
100
. Em outro estudo, também realizado anteriormente,
concluiu-se como normal a
123
I MIBGc de dois pacientes com DP hereditário
(tipo PARK 2)24.
7.2.
123
I MIBGc e outras -sinucleinopatias,
parkinsonismos
atípicos e secundários e o tremor essencial.
Com a exceção da AMS, em todas outras -sinucleinopatias os
resultados da
123
I MIBGc encontram-se alterados88,101,102. A observação de
índices normais da
123
I MIBGc de pacientes com AMS parecem ser úteis no
auxílio da elaboração do diagnóstico diferencial entre essa doença,
especialmente na sua forma em que predomina o parkinsonismo, e a DP. O
recurso da utilização da
123
I MIBGc nessa situação é particularmente
promissor, em virtude da ocorrência na AMS e na DP de resultados similares
originados por testes avaliadores de disautonomias
sinucleinopatias que se associam a alterações na
. Dentre aquelas -
103-106
123
I MIBGc , os valores
mais baixos das rC/M são verificados na FAP e em segundo lugar na DP ou
na DCL
97, 101
. Nos parkinsonismos atípicos, tais quais a PSP e DCB e
secundários, com o vascular ou o desencadeado por uso de fármacos, e no
tremor
essencial,
normais16,107,108.
os
resultados
esperados
da
123
I
MIBGc
são
Tanto no parkinsonismo atípico quanto e nas demais
doenças não ocorre acometimento dos neurônios simpáticos que promovem
a inervação cardíaca16,97. Dessa forma, a
123
I MIBGc vem sendo destacada
________________________________________________________________
por diversos pesquisadores como um instrumento de grande valia no auxílio
do diagnóstico da DP e na diferenciação entre ela e outras espécies de
parkinsonismos e tremores16,23,96,97,101,107,108.
PACIENT ES E MÉTODOS
1. Casuística
________________________________________________________________
O presente trabalho representa o estudo de uma série de 20 casos,
constituída por 14 pacientes com DP e seis indivíduos rotulados como
controles (um com PSP, um com TE, dois com AMS, um com a forma
cerebelar e outro com o subtipo parkinsoniano e dois saudáveis), em que se
aplicou o método de exame
123
I MIBGc. Essas pessoas foram atendidas nas
clínicas particulares do autor e de seu orientador, no período de outubro de
2008 a setembro de 2009.
2. Bioética
O estudo em questão foi desenvolvido de acordo com as diretrizes
éticas adotadas pela 18o Assembléia da Associação Médica Mundial (The
World Medical Association – WMA) e pela
da declaração de Helsinki
(Finlândia – 1964), posteriormente alteradas pelas assembléias gerais de
números 48 (Somerset West -1996), 52 (Edinburgh – 2000), 53 (Washington
– 2002), 55 (Tóquio – 2004) e 59 (Seul – 2008). Os indivíduos participantes
assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 1).
3. Formação e exame da amostra
Todos
os
participantes
foram
examinados
clinicamente
em
momentos distintos (intervalo mínimo de um dia e máximo de uma semana)
pelo autor e por outro neurologista. Aplicamos nos pacientes com DP as
________________________________________________________________
escalas de Hoehn e Yahr109 e a UPDRS (Escala unificada de avaliação da
doença de Parkinson, seções I, II e III, considerando-se a seção II como
“fase
uma
on”,
vez
que
nenhum
antiparkinsoniana)110. A solicitação do exame
paciente
utilizava
droga
123
I MIBGc ficou a cargo do
autor e do seu orientador. A realização do pedido do exame ocorreu de
forma uniforme, onde constavam o nome da pessoa a ser examinada, o
volume de radiofármaco a ser aplicado (5 mCi ou 185 MBq de
123
I MIBG), os
períodos de análise das imagens planares (20 min precoce e 4h tardia),
para, o cálculo das rC/M e a taxa de clareamento. Em todas as solicitações
de pedidos de
123
I MIBGc, independentemente se a pessoa padecia de DP,
ou estava no grupo dos controles, a redação da indicação do exame foi a
mesma: parkinsonismo e disautonomia. Em nenhum momento, informamos
aos médicos da medicina nuclear qual a doença que acometia os
participantes, ou se eles eram normais. Orientamos os participantes a
fazerem o mesmo. Os exames de
123
I MIBGc foram realizados em três
serviços independentes de medicina nuclear, pertencentes aos hospitais
PROCARDIACO e Barra D’Or e à Clínica Villela Pedras. Três médicos
especialistas em medicina nuclear, com vasta experiência na realização de
123
I MIBGc em pacientes cardiológicos, interpretaram os exames de nossa
amostra em seus serviços. Cada participante foi submetido a somente uma
123
I MIBGc.
3.1 . Cr itério s de Inclusão
A – Pacientes com DP diagnosticada conforme os critérios do
Banco
de
Cérebros
do
Reino
Unido 7,
havendo
necessariamente
________________________________________________________________
concordância
da
hipótese
diagnóstica
entre
os
dois
neurologistas
examinadores.
B – Pacientes com desordens do movimento diagnosticadas,
de acordo com os critérios mais usados na literatura, como AMS111, PSP112 e
Tremor
Essencial 113,
havendo
imprescindivelmente
concordância
da
hipótese diagnóstica entre os dois neurologistas examinadores.
C – Participantes com sintomas motores iniciados aos 55 ou
mais anos de idade e controles saudáveis com idade mínima de 55 anos.
D – Exceto os controles saudáveis e os pacientes com TE, em
que era necessária, apenas, a existência de tremor, requeremos dos demais
participantes ao menos dois sinais motores (bradicinesia mais tremor de
repouso e/ou instabilidade postural e/ou rigidez). Exigimos que o tempo de
surgimento das manifestações motoras, por ocasião do exame de
123
IMIBGc,
variasse entre um e três anos.
E – Era imprescindível que os participantes nunca tivessem
utilizado fármacos empregados, de modo corrente, no tratamento da DP, ou
do
TE
(levodopa,
bromocriptina,
rotigotina,
carbidopa,
lisurida,
piribedil,
benzerazida,
pergolida,
apomorfina,
tolcapona,
cabergolida,
selegilina,
entacapona,
pramipexol,
razagilina,
ropinirol,
lazabemida,
biperideno, triexifenidil, prociclidina, benztropina, amantadina, primidona,
betabloqueador,
gabapentina,
topiramato,
nimodipina,
clonazepam,
clozapina).
F - Ser brasileiro, filho e neto de brasileiros e não ter residido
no exterior.
________________________________________________________________
G – Inexistência de um ou mais casos de DP na família do
participante (DP, controles enfermos e saudáveis).
3.2. Critér ios de exc lusão
A.
Portadores
de
doenças
cardíacas
(disritmias,
cardiomiopatias, insuficiência cardíaca, doença coronariana) e hipertensão
arterial sistêmica.
B.
Transplantados.
C.
Portadores de diabete melito, síndrome metabólica,
diabete “insipidus”, insuficiência adrenal, anemia aguda, anemia crônica
(Hematócrito < 30%), desidratação, gastrostomia, ileostomia, insuficiência
renal, nefropatia perdedora de sal, insuficiência hepática, distúrbios do
funcionamento da tireóide, alcoólicos, síndrome da imunodeficiência
humana, vagotomia, transecção medular, mielite transversa, Guillain-Barrè,
doença de Chagas, síndrome da taquicardia postural-POTS, síncope e
disautonomias hereditárias e congênitas, verificados pela história, exames
clínicos e/ou exames complementares.
D.
Pacientes que estivessem nos últimos 45 dias que
antecedem a realização da cintilografia, ou por ocasião da mesma, utilizando
fármacos da classe dos antidepressivos, reserpina, e guanetidina, fenilefrina,
pseudoepinefrina, fenilpropanolamina, antipsicóticos, bloqueadores de canal
de
cálcio
(exceto
os
di-hidropiridínicos),
clonidina,
alfa-metil-dopa,
minoxidina (moxonidina), reserpina, barbitúricos, anestésicos, betanidina,
alfabloqueadores,
anfetamina,
liberadores
de
adrenalina
(tiramina),
estimulantes de receptores betadrenérgicos, antiarrítmicos, anticolinérgicos,
________________________________________________________________
toxina
botulínica,
mimetizadores
colinérgicos
(carbacol,
betanecol,
pilocarpina, anticolinesterásicos), inibidores da angiotensina;
E.
História de exposição ambiental, ou ocupacional, ao tálio,
chumbo, arsênico, mercúrio, carbamato, organofosforado e a outros
pesticidas ou passado de intoxicação por monóxido de carbono que tenha
requerido cuidados médicos.
F.
Pacientes em síndrome de abstinência ao álcool, à
clonidina e aos opiáceos.
G. Pacientes manifestando demência relacionada à DP114,
outros tipos de demência e/ou psicose e/ou alucinações e/ou distúrbio
mnéstico verificado no Mini Exame do Estado Mental 115.
H.
Pessoas
com
história
patológica
pregressa
de
claustrofobia.
I.
Pessoas que discordaram do termo de consentimento.
J.
Gravidez e lactação.
K.
Pacientes
com
tumores
malignos
e/ou
síndromes
paraneoplásicas.
L.
Existência de sonolência excessiva diurna e/ou roncos
noturnos.
M. Pacientes com critérios diagnósticos (consenso brasileiro)
de Síndrome das Pernas Inquietas116
N.
Pacientes em uso atual, ou prévio, de medicações
quimioterápicas.
O. Surgimento, por parte do enfermo, de seus familiares, ou
acompanhantes de solicitação de remuneração, favorecimento, enfim, de
________________________________________________________________
qualquer exigência interpretada pelo autor como pagamento devido à sua
participação no estudo.
P. Ocorrência de alterações, única ou várias, dos exames
complementares prévios à realização da cintilografia (glicemia, glicemia 2h
após o uso de 75g de glicose, alanina amino transferase, aspartato amino
transferase,
fosfatase
alcalínica,
e
gama
glutamil
transferase,
ceruloplasmina, uréia e creatinina, hematócrito, T4 livre, TSH, Na + sérico,
VHS, elisa para HIV, ecocardiograma colorido transtorácico bidimensional
com doppler, holter (24h) e monitorização ambulatorial da pressão arterial
(MAPA-24h), radiografia do tórax (alterações mediastinais), ressonância
nuclear magnética encefálica de 1,5 tesla, exceto nos participantes com PSP
e AMS, ultrassonografia abdominal total e titulação sanguínea da
gonadotrofina coriônica humana (no caso de surgimento recentemente de
amenorréia).
Q. Candidatos à participação que não reuniam condições de
deslocamento, por meios próprios, para os serviços de medicina nuclear dos
hospitais PROCARDÍACO, Barra D’Or ou Clínica Vilella Pedras.
R. Ocorrência no SPECT da
123
I MIBGc de imagem compatível
com diminuição focal da captação. Redução difusa da captação ou ausência
total da mesma não acarretou exclusão do elemento da amostra.
S. Hipersensibilidade ao iodo.
T. Pacientes com AMS e uma ou mais das três manifestações
disautonômicas, urinária, intestinal e/ou disfunção eréctil, necessariamente
vinculadas à doença e não a outro fator, não foram excluídos da amostra. A
ocorrência dessa situação, implicava na interconsulta com especialista
(urologista
e
gastroenterologista)
e
na
utilização
de
exames
________________________________________________________________
complementares, tais como urodinâmica. Foram excluídos pacientes com
AMS com outros tipos de disautonomias.
3.3 . Dados da histór ia e do exam e cl ínico s
Houve direcionamento na realização da história clínica quanto aos
itens de inclusão e exclusão. Da mesma forma, nossa anamnese conteve
perguntas diretas (anexo
2)
relacionadas a
sintomas e
sinais de
disautonomia, em que todas as respostas, sem exceção, deveriam ser
negativas pois, do contrário, excluía-se o candidato a participante. Os dois
exames clínicos (realizados pelos dois neurologistas) e os resultados dos
exames complementares solicitados (item Q dos critérios de exclusão)
determinaram igualmente a inclusão ou, a exclusão dos elementos da
amostra.
Em todos os participantes, a pressão arterial (PA) foi avaliada
inicialmente com a pessoa deitada e posteriormente em pé (após a
permanência de 3 min. nessa nova posição) conforme o recomendado pelo
consenso do comitê Sociedade Americana de Disautonomia e pela Academia
Americana de Neurologia117. Caso houvesse queda na posição em pé, maior
que 20 mmHg da PA sistólica, e/ou 10 mmHg na PA diastólica, o candidato a
participante era considerado como tendo hipotensão ortostática e excluído da
pesquisa.
________________________________________________________________
3.4. Exame de medicina nuclear
Em dois locais, as gama câmaras eram da marca Siemens,
modelo E-Cam e o outro aparelho era o Millenium VG da General Eletric.
Nos três serviços as máquinas eram providas de tomógrafo digital e
colimador duplo de baixa energia e de alta resolução (cada fotótipo ajustado
para 159 keV, ideal para a formação de imagem proveniente da energia
emanada pelo
123
I). As imagens do SPECT, utilizadas na análise qualitativa
e quantitativa da distribuição do
123
I MIBG no miocárdio, foram obtidas, pelos
três serviços já mencionados, por intermédio de detectores posicionados a
900, com movimento giratório (1800 em torno do tórax do examinado) e,
posteriormente, armazenadas em matriz 64 x 64 (em A e C se realizaram 60
projeções com o tempo de 30s / projeção e B 32 de 50s / projeção). Os três
especialistas em medicina nuclear examinaram essas imagens de forma
visual nos três eixos tomográficos (curto, longo vertical e longo horizontal) e
por intermédio de mapas polares.
Em todos os três locais, a análise quantitativa foi formada a
partir da média de captação por pixel nas RI do mediastino e do coração
(retangular no mediastino superior e circular, incluindo a cavidade, ventrículo
esquerdo do coração, evitando-se a inclusão do fígado e dos pulmões).
Obtiveram a rC/M pela divisão da média de contagem por pixel da RI
cardíaca pela média de contagem por pixel da RI do mediastino, nos tempos
de 20 min. (precoce) e 4h (tardio). Os três serviços utilizaram o mesmo
software para a contagem dos pixels e formação de imagens. A única
diferença na metodologia dos três serviços foi o cálculo da TCL. Em dois
locais, doravante nomeados como local A, a TCl resultou dos cálculos
provenientes de uma fórmula mais simples, corrigida posteriormente, valor
fisiológico do descaimento radioativo do
123
I (constante 1,2). No terceiro
________________________________________________________________
serviço, a partir de agora chamado de local B, aplicou-se uma equação mais
complexa, cujo conteúdo considera a meia vida do
123
I. As duas formas de
cálculo da TCl a mais simples89 e a mais complexa90 foram descritas e
ilustradas no capítulo “Revisão da Literatura” .
Os índices de normalidade empregados pelos três serviços foram
retirados da literatura, visto que nenhum dos três possuía casuística
suficiente para a elaboração de níveis determinantes de valores normais. O
local A considerou como anormais valores  1,8 na rC/M (precoce ou tardia)
e ≥ que 28% de TCl, com a correção do decaimento radioativo. O local B
estipulou para as rC/M o mesmo limite de A e determinou valores  27% de
TCl como sendo normais.
Os três serviços adquiriram o
123
IMIBG, no Instituto de Energia
Nuclear da Comissão Nacional de Energia Nuclear (Rio de Janeiro), ou no
Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (São Paulo). O radiofármaco
possuía pureza radioquímica maior que 99% e ausência de iodo livre e de
contaminantes.
Da mesma forma, nos locais de exame, o preparo do paciente para o
exame foi parecido. Local A solicitou o uso de 100mg de iodeto de potássio
de 12/12h, nas 48h que precediam e sucediam o exame, ao passo que, no
B, o período aumentou para 72h, antes e depois da cintilografia. Tal
procedimento visou ao bloqueio e à proteção da tireóide.
4. Análise estatística dos resultados
Todos os dados da amostra foram coletados no período de outubro
________________________________________________________________
de 2008 a setembro de 2009. Após a crítica interna e externa dos dados, os
mesmos foram categorizados e tabulados de acordo com as variáveis
clínicas do estudo, valendo-se de tabelas descritivas para a sua
apresentação. Foi realizada por meio do Teste Qui-quadrado de Yates, de
modo a resguardar a significância, a verificação da associação dos
parâmetros objetivos dos grupos de estudo (Doença de Parkinson e
Controle), com as seguintes variáveis: Gênero, Diagnóstico, Idade do início
dos sintomas motores (IISM), Tempo de sintomatologia motora (TS), rC/M
precoce, e rC/M tardia, TCl, Escala de Hoehn-Yahr e UPDRS. Todos os
testes estatísticos foram realizados por meio do software SPSS 13.0 for
Windows®. O nível de significância adotado a priori foi o de α= 0,05 (p<0,05,
com margem de erro de 5%).
________________________________________________________________
R ESU LT AD OS
Consideramos os três locais responsáveis pelos exames de
cintilografia como um único, por utilizarem o mesmo tipo de metodologia, na
obtenção e na avaliação de todas as variáveis, exceto quanto ao cálculo e
os resultados da TCl. Nessa situação de exceção, formam considerados dois
grupos (local A e local B), distinguidos pela forma com que calcularam a TCl
e os resultados considerados como normais:  27% em um e  28% em
outro. No que diz respeito aos resultados da TCl não exercem influência
sobre a aquisição de dados necessários para definição de valores das rC/M
e muito menos intervêm na análise do SPECT.
Das 27 pessoas inicialmente selecionadas, quatro foram elididas
entre a consulta neurológica e a realização da
123
I MIBGc pelos seguintes
motivos: uma (controle saudável), devido ao início do uso de reboxetina, em
decorrência de “depressão aguda por conflito familiar”; outra, com DP, por
ter começado, através de orientação leiga, a utilização de levodopa; a
terceira, também com DP, em virtude da verificação de glicemia igual a 156
mg/dl, duas horas após o consumo oral de 75g de glicose anidra (figura 7) e
a quarta, igualmente manifestando DP, devido ao uso, nos cinco dias
antecedentes à cintilografia, de loção capilar (tônico) contendo minoxiclina.
________________________________________________________________
Nessas quatro situações, verificamos desnervação na
123
I MIBGc.
Três
outras deixaram de ser avaliadas, em decorrência de extravio de dados. Os
20 participantes restantes constituíram o estudado. Esse conjunto reuniu 14
pacientes com DP e seis outros indivíduos rotulados como controles (um
com PSP, um com TE, dois com AMS e dois saudáveis) (tabela 4). Na
distribuição quanto ao gênero verificamos oito mulheres (sete com DP e uma
com AMS) e 12 homens (sete com DP, um com PSP, um com TE, um com
AMS e dois saudáveis). Sobre a idade do surgimento do quadro motor na
DP, sete pacientes o manifestaram com mais de 60 anos e sete com 60
anos, ou menos (máximo = 73, mínimo = 55 anos) e entre os controles
enfermos dois estavam com 60, ou menos anos, e dois com mais de 60
(máximo = 71, mínimo = 55 anos). Com relação ao tempo entre o surgimento
das primeiras manifestações motoras na DP e a efetuação da
123
IMIBGc,
seis pacientes com DP passaram a manifestá-las no período de 12 e 24
meses antes da realização da cintilografia, ao passo que 8 começaram a
padecer desses distúrbios no intervalo de 25 a 36 meses (máximo = 36,
mínimo = 12 anos). No subgrupo dos controles, um foi acometido 13 meses
antes do exame e, em três, tal fato ocorreu entre 25 e 36 meses (máximo =
32, mínimo = 13 anos). No que diz respeito às formas clínicas das
manifestações motoras da DP, em nove o tremor predominava (casos 3, 5,
6, 10, 11, 16, 17, 19, 20), em três o tipo rígido-acinético preponderava (casos
4,14,18) e em dois o padrão era misto (casos 1 e 8).
________________________________________________________________
Tabela 4. Características do grupo estudado com
Local
G
Diagn.
Caso
123
IMIBGc.
IISM
TS
r C/M
TCl
anos
meses
p
t
%
HY
UPDRS
I e II
A
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
F
M
M
M
F
F
F
M
M
M
M
M
DP
PSP
DP
DP
DP
DP
AMS
DP
TE
DP
DP
Saudável
55
71
68
73
61
62
63
64
55
61
56
58*
13
26
25
16
28
29
13
32
36
26
12
-
2,20
2,00
1,28
1,54
1,59
1,51
2,36
1,39
2,01
1,78
1,30
2,30
1,90
2,20
1,10
1,52
1,60
1,40
2,35
1,17
2,16
1,75
1,27
2,10
27
12
29
18
31
30
20
34
15
21
35
8
1
2
3
2
2
3
3
1
-
15
40
44
38
45
51
33
17
-
M
M
M
M
F
F
F
F
AMS
DP
Saudável
DP
DP
DP
DP
DP
60
70
59*
55
57
58
58
62
30
14
30
16
25
28
23
1,92
1,81
1,92
1,54
1,75
1,34
1,27
1,19
1,80
1,91
2,21
1,82
1,76
1,25
1,16
1,12
24
13
6
32
31
43
51
58
1
3
1
2
2
2
18
50
18
42
38
23
B
13
14
15
16
17
18
19
20
Legenda:
G – gênero, F - feminino, M – masculino, Diagn. – diagnóstico, DP – doença de
Parkinson, PSP – paralisia supranuclear progressiva, AMS – atrofia de múltiplos
sistemas, TE – tremor essencial, * idade com a qual o participante saudável se
submeteu à 123IMIBGc, IISM – idade do início dos sintomas motores, TS – tempo
de sintomas motores transcorrido até a realização da 123IMIBGc, r C/M – razão
coração/mediastino, p – precoce, t – tardio (valor normal > 1,8) , Tcl – taxa de
clareamento (valor normal em A  28% e em B  27%), H-Y- Escala de Hoehn e
Yahr, UPDRS – Escala unificada de avaliação da doença de Parkinson.Seções I,
II e III
1. Comparação dos aspectos cintilográficos entre pacientes com
doença de Parkinson e os controles
Houve casos, cinco controles e dois DP, de normalidade em todos os
itens avaliados através da
123
IMIBGc. Tais achados sugeriram anatomia e
________________________________________________________________
fisiologia cardíacas simpáticas normais (casos 1, 2, 7, 9, 12, 14 e 15). Neles,
verificamos índices de rC/M precoce e tardia > 1,8 e TCl  27 % (local B), ou
 28% (local A), além de captação cardíaca com intensidade normal e
homogênea, observada durante a visualização das imagens do SPECT.
Assim, foram condizentes com atividade adrenérgica cardíaca (tono
simpático) (TCl) e inervação cardíaca (rC/M) normais.
Nos 14 casos de DP, mas, em nenhum controle, notou-se a
diminuição difusa da captação cardíaca no SPECT. Tal redução foi por
vezes tão acentuada que impediu a formação de imagens tomográficas na
topografia do miocárdio (casos 3, 11, 16 e 19). Em certas circunstâncias,
houve, igualmente, dificuldade nas imagens planares de visualização do
miocárdio. Em dois pacientes com DP (casos 1 e 14), observamos, do
mesmo modo, a concomitância de alterações no SPECT (hipocaptação do
radiofármaco) e a normalidade das rC/M e da TCl.
Ao compararmos as rC/M precoce e tardia dos pacientes com DP
às dos controles, notamos índices menores do que 1,8 em 14 participantes
(12 casos de DP, 85,71% e 2 controles). Exclusivamente em pacientes com
DP (11 enfermos), ambas as razões (precoce e tardia) estavam abaixo do
valor normal (casos 3, 4, 5, 6, 8, 11, 16, 17, 18, 19 e 20). Em duas ocasiões,
houve resultados anormais de somente um dos dois valores de rC/M: em
uma a razão alterada foi a precoce (caso 16, DP) e na outra a tardia (caso
13 AMS) (figura 12). A anomalia da rC/M precoce, em pacientes com DP, e
a normalidade desta razão, em participantes sem DP foi estatisticamente
significativa (p<0,01, p = 0,003). Houve diferença estatística significativa
(p<0,05, p = 0,024), sugerindo associação entre os níveis baixos de rC/M
tardia e a DP. Nos controles houve correlação com valores normais de rC/M
tardia.
________________________________________________________________
Figura 12. 123 IMIBGc: Valores da razão coração/mediastino,
precoce e tardia, nos pacientes com doença de Parkinson (n=14)
e nos controles (n=6)
3
Valores de r C/M
2,4
1,8
1,2
0,6
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Elem entos estudados (DP + Cn)
rC/Mp (DP)
rC/Mt (DP)
rC/Mp (Cn)
rC/Mt (Cn)
rC/M – Razão coração/mediastino. p - precoce, t – tardio. DP – doença de Parkinson,
Cn – controle. Valores normais do rC/M p ou t > 1,8.
Em relação à TCl, observamos valores normais nos controles
independentemente do método empregado. Ao considerarmos os valores
definidos como normais em cada local (A e B), notamos que 71,43% dos
pacientes com DP possuíam taxa alterada contra 28,57% daqueles com DP
e TCl normal (figura 13). Não nos foi possível a comparação dos dois
métodos, em virtude da amostra ser pequena e dos participantes não terem
sido submetidos aos dois exames e devido à não aplicação das duas
fórmulas em cada exame realizado (inviabilizado por problemas técnicos). A
diferença entre os dois métodos reside apenas na forma de cálculo da TCl. A
divisão em dois grupos acarretou a dispersão dos dados. Assim, não
utilizamos instrumentos estáticos para avaliá-los.
________________________________________________________________
Figura 13. 123IMBGc: Valores da Taxa de Clareamento nos
pacientes com DP (n=14) e controles (n=6)
63
A
56
B
49
valores da TCl (%)
42
35
28%
28
26 %
21
14
7
0
0
8
8 DP e 4 Cn
TCl (DP) (A)
1 6
6 DP e 2 Cn
participantes (DP + Cn)
TCl (Cn) (A)
TCl (DP) (B)
TCl (Cn) (B)
A e B – locais de realização da 123IMIBGc. TCl – taxa de clareamento. DP – doença de Parkinson. Cn – controles.
Valores normais da TCl: 28% ( A+B) e  27% (C).
2. Comparação dos aspectos cintilográficos encontrados no
grupo de pacientes com doença de Parkinson
Nas associações entre as variáveis de estudo dentre os pacientes
com DP, estudamos as relações entre as rC/M precoce e tardia e o gênero,
a idade do início dos sintomas motores (IISM), o tempo de sintomatologia
motora (TS), as formas clínicas e as pontuações nas escalas de Hoehn-Yahr
e UPDRS. Quanto ao gênero, ambos se comportaram da mesma forma: em
relação às rC/M, uma mulher e um homem obtiveram resultados normais e
em seis mulheres e seis homens
foram alterados. Em relação à IISM,
verificamos valores normais em dois pacientes que adoeceram entre os 55 e
os 59 anos de idade e um com 60, ou mais anos, e menores de 1,8, em
cinco com menos de 60 (55 a 59), e seis com 60, ou mais. Portanto, os
________________________________________________________________
resultados nos dois grupos se equivaleram (rC/M precoce, p = 0,825; tardia,
p = 0,124) . Sobre o TS, dos cinco que manifestavam a doença, entre 12 e
24 meses na época do exame, observamos valores iguais, ou maiores a 1,8
em dois, e menores de 1,8 em três (figura 14). Todos os nove, cujos
sintomas motores haviam surgido entre 25 e 36 meses, possuíam razões
inferiores a 1,8. Contudo, tais diferenças não foram estatisticamente
significativas (na rC/M precoce p = 0,078 e tardia p = 0,124). Não
conseguimos comparar as formas clínicas com os índices da cintilografia, tal
o grau de dispersão dos dados.Na associação entre rC/M e pontuação na
Hoehn-Yahr (figura 15), notamos serem normais os valores apenas de
pacientes com pontuação de 1 (casos 1 e 14). Em um enfermo, com
pontuação
de
3
(caso
16)
também
houve
normalidade,
porém
exclusivamente da razão tardia. Ocorreram resultados inferiores a 1,8 em
todos os demais doentes. Verificamos serem mais frequentes as alterações
das rC/M, à medida que a pontuação sobe (agravamento de doença),
havendo valores patologicamente baixos em todos os pacientes com DP,
nos estágios 2, ou 3 da Hoehn-Yahr. Além disso, observamos em nossa
casuística ser possível a existência de ambas as rC/M, no estágio inicial da
fase clínica motora (Hoehn-Yahr 1) da DP. Essas constatações tiveram
significado estatístico, quando considerada a fase tardia da rC/M (precoce,
p=0,054; tardia, p=0,036  p < 0,05, utilizando-se a margem de erro de 5%).
Considerando-se a escala UPDRS, dos oito pacientes com pontuação
inferior a 40, em dois notamos normalidade dos índices precoce e tardio das
rC/M, ao passo que, em um dos seis enfermos com 40 ou mais pontos,
houve valor normal da rC/M tardia.
Todos os outros resultados foram
inferiores a 1,8 (figura 16). Existiu maior concentração de exames anormais
em doentes com pontuações maiores do UPDRS (doença mais grave). Da
________________________________________________________________
mesma forma, as únicas duas situações em que as rC/M superaram o valor
de 1,8 aconteceram quando a pontuação se igualou, ou excedeu a marca
dos 40. Entretanto, a tendência de vinculação entre a possibilidade de
normalidade da rC/M e valores menores de UPDRS (doença menos grave)
não teve significado estatístico (precoce, p = 0,255; tardia, p = 0,597,
margem de erro 5%).
Figura 14. 123IMIBGc : relação entre as razões coração/mediastino e
tempo de surgimento das manifestações motoras nos pacientes com
doença de Parkinson (n = 14).
2,4
valores das rC/M
1,8
1,2
0,6
0
1/1/00
3/1/00
≥ 1 a ≤ 2 anos
5/1/00
7/1/00 dos sintomas
9/1/00
11/1/00
Tempo
de surgimento
motores
13/1/00
15/1/00
tem po de surgim ento dos sintom
otores
> 2 a ≤as3 m
anos
DP rC/Mp
DP rC/Mt
DP – doença de Parkinson, C – controle, r C/M – razão coração/mediastino, p – precoce, t – tardio.
Valor normal da rC/M (p ou t) > 1,8.
________________________________________________________________
Figura 15. 123IMIBG: Variação das razões coração/mediastino nos pacientes
com doença de Parkinson (n=14) em relação à pontuação da escala de HoehnYahr
rC/Mp
rC/Mt
Normal
Valores: normal, rC/Mp, rC/Mt
2,4
1,8
1,2
0,6
0
1
1 1 (n=4)
1
H-Y=
1
2
Pontuação
2 =na
escala2de H-Y
2
H-Y
22(n=6)
2
3
3
H-Y3= 3 (n=4)
3
Pontuação na escala de Hoehn-Yahr
rC/M – razão coração mediastino; p – precoce; t –tardio, DP – doença de Parkinson. Valor normal >1,8
Figura 16. 123IMIBG: Variação das razões coração/mediastino nos pacientes
com doença de Parkinson (n=14) em relação à pontuação da escala
unificada de avaliação da doença de Parkinson (UPDRS )
Valores: normal, rC/Mp, rC/Mt
2,4
1,8
1,2
0,6
0
15
17
18
18
23
33
38
38
40
42
44
45
50
51
Pontuação na escala do UPDRS
rC/Mp
rC/Mt
Normal
rC/M – razão coração mediastino; p – precoce; t –tardio, DP – doença de Parkinson. Valor normal >1,8
________________________________________________________________
Houve dispersão de dados, devido à divisão dos pacientes com DP
em dois grupos (locais A e B), levando ao prejuízo da análise da correlação
entre a TCl e o gênero, a IISM, o TS, as formas clínicas e as pontuações nas
escalas de Hoehn-Yahr e UPDRS. Não houve possibilidade de análise
estatística, mas foram verificadas as seguintes particularidades, que
passamos a descrever. Sempre com o predomínio de taxas aumentadas
(anormais), houve similaridade em relação ao gênero, à IISM, às formas
clínicas e à UPDRS. Todos os pacientes com pontuação dois na HoehnYahr tiveram TCl alterada, enquanto que nos demais estágios, tanto ocorreu
normalidade, quanto anormalidade. Com relação ao TS, quanto menor o
tempo (12 a 24 meses) mais frequentes são os índices normais de
clareamento ( 28% em A e  27% em B) De seis pacientes com tempo
menor de surgimento dos sintomas motores, três possuíam TCl normais. O
contrário, porém, ocorreu com aqueles com mais tempo de manifestação
motora (25 a 36 meses), uma vez que dos oito, sete estavam com TCl
anormal (figura 16).
________________________________________________________________
Figura 16. 123IMIBG: Taxa de clareamento e tempo de surgimento do
quadro motor em pacientes com doença de Parkinson (n=14)
56
A
Taxa de Clareamento (%)
B
42
A
B
28
27
14
0
1
12 a 24
1 meses 1
1
2
25 a236 meses 2
2
Tempo de surgimento dos sintomas motores
TCl – taxa de clareamento, A e B– Locais de realização da 123IMIBGc. Valores normais: ≤ 28% (A) e  27% (B).
3. Efeitos colaterais e indesejados
Nenhum dos 20 participantes manifestou qualquer tipo de
efeito colateral relacionado ao método. Quanto aos tipos de desconforto
causados pelo exame, duas pessoas queixaram-se de frio (tolerável) e
quatro, sendo duas já reclamantes do frio, manifestaram dor e desconforto
decorrentes da punção venosa.
DISCUSSÃO
________________________________________________________________
Da mesma forma como foi verificado na literatura13,20,21, o exame de
nossa amostra pela 123IMIBGc apresentou segurança em sua realização.
Todos os passos que empregamos na formação de nossa casuística
objetivaram excluir fatores que, porventura, pudessem implicar confusão na
interpretação dos resultados. Não observamos tal procedimento na maioria
dos trabalhos, senão todos, por nós consultados.
Assim sendo, apesar da prevalência dos vários tipos de DP genética
serem incomuns, correspondendo, quando somados, a aproximadamente 5
a 10% de todos os casos de DP118, como forma de diminuir mais ainda a
possibilidade de presença da forma hereditária em nosso grupo, limitamos a
idade mínima de surgimento dos sintomas motores em 55 anos, uma vez
que, a maioria dos casos de DP genética surge antes dos 50 anos de idade 6.
Além do mais, precavemo-nos ao não incluir na amostra pacientes com
casos semelhantes na família. Entretanto, tal estratégia, outrora realizada
com maior frequência, não é de todo eficaz. Ocasionalmente, a DP
hereditária simula a DP esporádica, devido à similitude dos quadros clínicos
(motor e não motor) e da faixa etária do acometimento, bem como à
ausência de história familial. Existem pacientes com DP de origem genética
que manifestam as alterações motoras após os 55 anos. Outrossim, quando
a penetrância da mutação é pequena, tal ocorrência pode resultar na
verificação de somente um único indivíduo doente em uma família portadora
da desordem genética. O melhor exemplo de simulação de caso esporádico
de DP acontece na DP genética, decorrente de alguns tipos de mutação do
gene LRRK 2, especialmente nos heterozigóticos para a mutação
GLy2019Ser. Nesses, podem inexistir outros enfermos com DP na família,
os sintomas surgirem apenas após os 55 anos e haver resultados alterados
na
123
IMIBGc.99, 119. Contudo, um estudo multicêntrico recente, realizado na
________________________________________________________________
cidade do Rio de Janeiro, verificou a ocorrência dessa mutação em somente
1,95% dos pacientes com DP (dois casos dentre 23 com história familial de
DP e um dentre 131 com DP esporádica) 120. Portanto, a probabilidade de um
dos nossos 14 casos padecer de DP do tipo genético é remota.
No nosso grupo de 20 participantes, não havia quem manifestasse
clinicamente disautonomia (respostas negativas na anamnese dirigida e
ausência de hipotensão ortostática). Optamos por não lançar mão de
questionários, exceto das perguntas contidas em nossa anamnese e na
escala UPDRS, bem como de exames complementares, salvo os
mencionados no capítulo “Pacientes, materiais e métodos”, devido às
seguintes questões: 1. as escalas globais (várias funções autonômicas), ou
específicas (uma só função) existentes para avaliação de disautonomia, tais
como: a Nonmotor symptoms assessment scale for PD (NMSS) e a Generic
scale for dysphagia-related outcomes – SWAL-QOL não foram avaliadas em
nossos idioma e cultura e/ou não são validadas, para o uso na DP, e/ou não
conseguem ser reproduzidas e/ou não possuem alto grau de satisfação
dentre os entrevistados (dificuldade no entendimento das perguntas e na
elaboração das respostas, tempo longo de entrevista, além de outros
problemas) e/ou não produzem resultados com qualquer importância
clínica121; 2. exames complementares considerados padrão-ouro na
investigação da disautonomia, como, por exemplo, o estudo da motilidade do
cólon, através de técnicas especiais de colonoscopia, ou a cateterização
coronariana, para a avaliação da circulação de NE, são técnicas
dispendiosas, invasivas, dependem de profissionais muito especializados e
experientes, por esse motivo, não disponíveis em todos os lugares.
Outrossim, vários autores notaram haver uma sensibilidade muito maior da
123
IMIBGc quando comparada a outros métodos na verificação dos distúrbios
________________________________________________________________
da inervação cardíaca simpática pós-sináptica103,122. Soma-se ao exposto, o
fato da aplicação de questionários e da realização de mais exames
complementares promoverem problema ético grave, ao acarretarem
encarecimento da investigação e atraso no início do tratamento dos
participantes enfermos.
Procuramos excluir a possibilidade de comorbidades relacionadas a
disfunções autonômicas e, da mesma forma, elidimos candidatos a
participantes que estivessem em uso de fármacos com ação direta, ou
indireta sobre o SNA. Igualmente, em nenhum componente da nossa
amostra houve alterações no Holter e no MAPA de 24h. Desse modo,
observamos ser nossa metodologia mais rigorosa, quando comparada
àquelas existentes na maioria dos trabalhos que antecederam o nosso,
incluindo em tal afirmativa alguns publicados no corrente ano. Nesses, não
foram incomuns o uso dentre os critérios de exclusão, de: imprecisão quanto
ao emprego de termos genéricos, tais como: “sujeitos com desordens
autonômicas”, ou, “utilizando medicações com atividade no sistema
adrenérgico”, sem, no entanto, em ambas situações, nomeá-las; pouco
impacto seletivo, extraindo do grupo estudado apenas participantes com
doenças cardiológicas, ou em uso de determinados fármacos, não
considerando outros fatores, como, por exemplo, a exposição a toxinas
ambientais e ocupacionais, dentre outras práticas 22,96-98,101.
A formação de amostras, como essas, com os problemas ora
apontados,
pode
ter
proporcionado
resultados
não
confiáveis.
Recentemente, foi realizado um estudo com a finalidade de se determinar a
sensibilidade e a especificidade da
123
IMIBGc na DP, através do exame de
400 indivíduos (267 com DP e 133 controles) 123. O grande tamanho da
________________________________________________________________
casuística, o uso, por parte dos autores, da palavra acurácia e a publicação
em revista internacional de alto impacto confeririam a esse trabalho um
grande valor a ser referido sucessivamente. Entretanto, removeram-se, do
grupo estudado, apenas os diabéticos descompensados, sendo mantidos os
compensados e os portadores de intolerância à glicose (síndrome
metabólica). Há alguns anos, são reconhecidos como causas de
desenervação do miocárdio o diabete melito, mesmo em pacientes
compensados bem como a síndrome metabólica. 91,
124-126
Desse modo,
estabeleceram-se conclusões a partir de dados imprecisos, em que duas
situações em potencial (DP e o diabete, ou a síndrome metabólica) poderiam
acarretar anormalidades no exame de
123
IMIBGc127. Por esse motivo,
determinamos entre os nossos critérios a não avaliação de pessoas com DP
e diabete melito, ou síndrome metabólica, o que justificou a retirada de um
dos participantes da amostra por nós estudada. Da mesma forma, notamos
em muitas metodologias pesquisadas a exclusão, apenas, de usuários de
antidepressivos tricíclicos ou do tipo inibidores da monoamino oxidase.
Optamos por excluir todas as pessoas em uso de quaisquer antidepressivos,
uma vez que, ao menos teoricamente, outros modelos dessa classe
medicamentosa, senão todos, podem inibir, com maior ou menor
intensidade, a recaptura da NE128 e, ao menos teoricamente, provocar
alterações nos resultados da
123
IMIBGc. Retiramos da lista de participantes
do estudo um controle, em virtude deste ter utilizado inibidor seletivo de NE
(reboxetina)
nos
dias
antecedentes
ao
exame
de
cintilografia.
Desconhecemos se a desenervação miocárdica desse controle, verificada
na cintilografia, originou-se da utilização do referido fármaco, ou em
decorrência de outra condição, como, por exemplo, uma fase muito precoce
da DP, ainda sem sintomas, conforme o discutido mais adiante. A reboxetina
________________________________________________________________
inibe a recaptação da adrenalina, mas não há descrição na literatura,
especificamente, dessa medicação como causa de resultado anômalo na
123
IMIBGc. Finalmente, todos os artigos, ao menos os de nosso
conhecimento, incluem em suas casuísticas pacientes com DP, utilizando
drogas anti-parkinsonianas. Alguns trabalhos concluíram não haver, por
parte dessas drogas, influência nos resultados alterados da
123
IMIBGc dos
pacientes com DP38,81. Não obstante, a selegilina eleva os níveis séricos de
NE123. Portanto, ao menos teoricamente, poderia provocar alterações na
cintilografia. Em adição, até mesmo a levodopa, outrora implicada em
processos citotóxicos129, foi posteriormente referida, de modo hipotético,
como sendo uma droga neuroprotetora: interpretação realizada por Schapira
e Obeso130, relativamente ao estudo de ELLDOPA (grupo de pacientes com
DP tratados com Levodopa, mesmo após a sua retirada, persistiam por 14
dias com melhora clínica, ao contrário dos não tratados). Então, se por um
lado
existem
autores
que
isentam
a
participação
negativa
dos
antiparkinsonianos nos resultados da MIBG, por outro há a possibilidade
desses mesmos fármacos diminuírem a incidência de alterações no exame,
ao menos nas fases iniciais do tratamento. Não fizeram parte de nossa
casuística pacientes com DP, ou controles, em uso (prévio, ou por ocasião
da cintilografia) de droga antiparkinsoniana.
Conforme o verificado em 28 de setembro do corrente ano, nos
endereços
eletrônicos
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez
e
http://bireme.br/php/index.php, foram publicados, nos últimos 15 anos,
pouco mais de 120 artigos científicos, a maioria deles realizada na Ásia,
relacionando a
123
IMIBGc com as sinucleinopatias, entre as quais a DP. Até
o momento, não é de nosso conhecimento, a existência de estudos
________________________________________________________________
elaborados em nosso país, ou até mesmo na América Latina que
considerem esse tema .
Apesar de diferenças metodológicas, pesquisas sobre a
123
IMIBGc na
DP concluíram haver diminuição dos valores das rC/M em pacientes com
essa doença, o que corresponde à desenervação simpática funcional e
anatômica do miocárdio103,106. De fato, verificamos em nosso estudo índices
pequenos e anormais (<1,8) das rC/M em 85,71% dos pacientes (12 de 14)
com DP ( p < 0,01, p = 0,002 na precoce e p = 0,006 na tardia). Nossos
resultados apontam no sentido de ser verificável, pelo exame de
123
IMIBGc,
a desenervação simpática cardíaca associada, exclusivamente, à DP, uma
vez que os baixos índices das rC/M não podem ser creditados como
resultado de outro fator (fármacos, ou comorbidades) diferente da doença. A
desenervação observada nos pacientes com DP de nossa amostra, por meio
da cintilografia, independe da existência de qualquer tipo de manifestação
clínica de disautonomia.
Provavelmente,
informações
sobre
o
a
índice
densidade
da
rC/M
dos
precoce
receptores
corresponde
às
pós-sinápticos
(-
adrenérgicos) e à integridade da terminação pré-sináptica (neurônio
simpático). Já o valor da rC/M tardia se refere à função neural pré-sináptica
que inclui liberação, captura e estocagem da NE84
.
Notamos, dentre os
pacientes com DP, incluindo os dois com resultados normais, a tendência de
índices maiores de rC/M precoce (10 pacientes: 1,54  0,28 ) do que rC/M
tardio (4 pacientes: 1,48  0,31). Diferentemente, nos controles houve
equivalência dos valores encontrados (precoce: 2,12  0,19 e tardia: 2,20 
0,12). Essa observação (a razão tardia diminui mais do que a precoce)
parece estar relacionada à fase inicial da alteração simpática cardíaca,
________________________________________________________________
causada pela DP, em que, durante a progressão do processo patológico
neuronal, a disfunção precede por algum tempo a destruição estrutural 97,
embora em nossa amostra tal fato não tenha significado estatístico (p =
0,68).
Foram normais os resultados das rC/M dos controles, exceto pelo
valor limítrofe de 1,80 verificado na rC/M tardia do caso 13. Esse paciente
manifestava a AMS na sua forma cerebelar. No outro participante com AMS,
subtipo parkinsoniano, a
123
IMIBGc foi normal.
observa resultados normais diante da
A maioria dos autores
123
IMIBGc realizada em quase todos
os pacientes com AMS, independentemente da gravidade da disautonomia e
do subtipo dessa doença. Nas situações de exceção, nas quais se
encontram diminuídos os valores das rC/M a redução desses índices
acontece de modo pouco intenso. Portanto, para grande parte dos
pesquisadores, ainda que excepcionalmente diminuídos, os valores das
rC/M dos enfermos com AMS situam-se próximo aos níveis da normalidade,
diferentemente do observado nos pacientes com DP
102,104,106
. Tais
fenômenos parecem se correlacionar com os locais, no sistema nervoso
periférico, em que há os depósitos de -sinucleína, as neurites e os
corpúsculos de Lewy. Na DP estão localizados igualmente nas porções pré,
pós e intra ganglionares da via simpática cardíaca, ao passo que na AMS
esses depósitos intracelulares ficam circunscritos à parte pré-ganglionar103,
106
. Com relação aos dois controles sadios de nossa amostra, o resultado
normal correspondeu ao observado em quase todas as publicações sobre
123
IMIBGc e DP. Entretanto, Morozumi e colaboradores 131 verificaram em
uma série de 15 voluntários saudáveis, a ocorrência em dois deles de
anormalidades captação miocárdica do
123
IMIBG e naTCl. Há de se ressaltar
que a metodologia empregada por esses pesquisadores difere de várias
________________________________________________________________
outras. Do mesmo modo, não especificam os índices das rC/M e a forma de
cálculo da TCl e são pouco esclarecedores sobre a composição do grupo
por eles estudado.
Notamos que a idade de início dos sintomas motores, nos pacientes
da nossa amostra com DP, não exercia qualquer influência nas rC/M, ao
passo que, quanto mais longo era o tempo de surgimento dos sintomas
motores, maior era a frequência de valores anormais dessas razões, sem,
entretanto, haver significado estatístico para esses resultados (em relação a
rC/M precoce, p = 0,321 e a tardia, p = 0,778). Contudo, a observação
clínica da relação temporal da doença com os valores das rC/M
proporcionou outro achado importante: nos únicos pacientes com DP e
índices normais de rC/M (casos 1 e 14), os sintomas motores surgiram 13 e
14 meses antes da realização da cintilografia. Há resultados controversos na
literatura, sobre qual o momento da DP em que se iniciam as alterações da
123
IMIBGc
23,96,102
. É possível que a disautonomia simpática cardíaca na DP
surja antes do quadro motor. Um estudo132 realizado em cadáveres
humanos, utilizando imuno-histoquímica (anticorpos anti--sinucleína e antitirosina-hidroxilase) e pesquisa de neurite e corpúsculos de Lewy,
corroborou a existência da desenervação simpática, em fases precoces da
DP, incluindo os períodos iniciais de acometimento motor (estágio I da
Hoehn-Yahr) e pré-motores (fases 1 e 2 de Braak). Um outro trabalho sugere
que o surgimento dessa lesão cardíaca simpática aconteça antes mesmo do
despovoamento celular do núcleo dorsal do vago 133. Goldestein e seus
colaboradores103 publicaram um relato de caso, no qual um paciente,
inicialmente avaliado para a possibilidade de feocromocitoma (a investigação
se mostrou negativa), manifestou, quatro anos depois, bradicinesia e rigidez.
Por ocasião da pesquisa do tumor neuroendócrino, verificou-se diminuição
________________________________________________________________
da captação pelo ventrículo esquerdo da 6-[18F] fluorodopamina (cintilografia
miocárdica com PET, usada igualmente na avaliação da função simpática
cardíaca), o que posteriormente se agravou, quando, anos mais tarde, com
os sintomas motores da DP, novamente o exame foi realizado. Alguns
artigos registram haver relação diretamente proporcional entre a intensidade
da queda das rC/M e maior tempo de doença ou aumento nas pontuações
das escalas de Hoehn-Yahr e UPDRS, com resultados das rC/M96,134. Mais
recentemente (publicação on line de julho de 2009), Ishibashi e seus
colaboradores98 verificaram a sensibilidade e a especificidade da
123
IMIBGc
em 24 pacientes com diagnóstico clínico de DP e alterações nos exames de
PET encefálico (11C- 2-carbometoxi-3-(4-fluorofenil)-tropano e
11
C-
racloprida, chamada de “PET dopaminérgico”) e 15 controles. Da mesma
forma que o observado em outros trabalhos, esses pesquisadores aplicam
metodologia mais flexível, discriminando, tão somente, a exclusão de
participantes com histórias atuais de uso de fármacos indutores de
parkinsonismo, familiais de DP e patológicas pregressas de doenças
cardiológicas. Concluíram ser a especificidade de 93,3% (em relação a
ambas razões).
Quanto à sensibilidade, houve variabilidade de 69,2
(Hoehn-Yahr, estágios 1 e 2) a 90,9% (Hoehn-Yahr, estágios 3 e 4) na rC/M
precoce e 53,9% (Hoehn-Yahr, estágios 1 e 2) a 90,9% (Hoehn-Yahr,
estágios 3 e 4) na rC/M tardia. Pelo tamanho de nossa amostra e o tipo de
desenho do nosso estudo, não nos foi possível estabelecer percentuais de
sensibilidade e/ou especificidade. Apesar de não verificarmos significado
estatístico relativo à associação entre as razões C/M e o tempo de
sintomatologia, ou a pontuação de Hoehn-Yahr, as duas ocasiões, nas quais
valores normais de ambas rC/M incidiram sobre pacientes com DP,
sucederam-se, quando esses enfermos se encontravam no estágio 1 da
________________________________________________________________
Hoehn-Yahr
e padeciam, há pouco mais de um ano, do quadro motor.
Quanto à pontuação do UPDRS, observamos um comportamento similar ao
notado com a aplicação da escala de Hoehn-Yahr estando ele de acordo
com uma parte da literatura por nós consultada23,134. Não houve, ainda
assim, significado estatístico (precoce, p = 0,255; tardia, p = 0,597) para
tanto.
Maiores comentários sobre a TCl não são possíveis em virtude da
divisão de nossa amostra em dois grupos avaliados, para esse fim, com
metodologias distintas. Ao respeitarmos os índices determinados como
normais de clareamento ( 28% em A e  27% em B), temos a impressão de
que o comportamento dessa taxa é parecido com os das rC/M. Há
dificuldades para a comparação desses resultados com aqueles observados
na literatura, uma vez que, a maioria dos estudos sobre a DP, não considera
essa taxa. Todavia, o que notamos em nossa amostra, corresponde ao
verificado nos poucos trabalhos em que a TCl foi estudada102. Parece
promissora nossa observação das anormalidades do SPECT, em todos os
pacientes com DP e nenhum controle, e sugerimos discussão futura. Essa
fase da
123
IMIBGc, especificamente na DP, não tem sido objeto de estudo
dos pesquisadores no assunto.
Por tudo o que foi exposto, comprovamos a nossa hipótese: a doença
de Parkinson esporádica, em suas fases iniciais de manifestação motora e
sem distúrbios autonômicos clinicamente perceptíveis, é capaz de promover
em brasileiros alteração do exame de cintilografia do miocárdio com metaiodo-benzil-guanidina, marcada com iodo 123, verificada através de valores
anormais dos seguintes resultados: razão coração/mediastino, taxa de
clareamento e avaliação semiquantitativa do SPECT.
________________________________________________________________
CONSI DERAÇÕES FINAIS
Constatamos por intermédio do presente estudo, a possibilidade de
podermos visualizar, por método de imagem não invasivo, a atividade
autonômica simpática cardíaca, motivo de nossa preocupação, como
neurologistas, ainda mais no que tange a uma enfermidade degenerativa e
prevalente. Por outro lado, sabemos que as doenças cardiológicas figuram
entre as causas mais comuns de morte na DP. Curiosamente, apesar da
associação amiúde verificada nos pacientes com DP, entre a desenervação
cardíaca, por vezes interpretada como intensa no exame de
123
IMIBGc, e a
utilização de fármacos ativos na via adrenérgica, as arritmias cardíacas não
se destacam na rubrica dos certificados de óbitos 135-137. Os resultados, bem
como as considerações feitas no presente trabalho, somadas a experiências
futuras, inclusive em outras condições clínicas, irão nos permitir conhecer
melhor a real interpretação desses achados dentro do contexto de casos de
morte súbita.
________________________________________________________________
CONCLUSÕES
1. O exame de
123
IMIBGc encontra-se alterado em pacientes
brasileiros com DP esporádica nas fases inicial ou intermediária de
suas
manifestações
motoras
e
sem
distúrbios
autonômicos
clinicamente definidos. Essa alteração indica a desenervação
simpática que acomete esses enfermos.
2. Os resultados alterados originados pela
123
IMIBGc de maior
significado foram a diminuição ou a ausência no ventrículo esquerdo
da captação do radiofármaco
123
I verificado no SPECT de 100% dos
pacientes com DP e a redução das razões coração/mediastino, cujo
risco de ocorrência na doença foi de 85,71%, sugerindo a
desenervação cardíaca associada à Doença de Parkinson.
3. Os resultados anormais da
123
IMIBGc ocorreram nos pacientes com
DP e normais nos controles apontando para a desenervação
simpática nos enfermos com DP e normalidade desse tipo de
inervação nos controles.
4. Não houve associação entre os resultados da
123
IMIBGc realizados
nos pacientes com DP e às variáveis: gênero, forma clínica, idade do
início dos sintomas motores, tempo de surgimento das manifestações
motoras e pontuações nas escalas de Hoehn Yahr e UPDRS.
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________________________________________________________________
ANEXO 1
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
1. Identificação do Projeto de Pesquisa
Título do Projeto: Cintilografia miocárdica com
123
I meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG)
em brasileiros portadores de Doença de Parkinson com e sem disautonomia clinicamente
definida.
Área do Conhecimento: Neurologia, Neurociências e Medicina Nuclear
Curso: Doutorado em Neurologia
Número de sujeitos no centro: 27 Número total de sujeitos: 27
Patrocinador da pesquisa: CAPES
Instituição onde será realizado: Clínica privada (consultórios médicos)
Nome dos pesquisadores e colaboradores: Marco Antonio Araujo Leite e Prof. Dr.
Osvaldo José Moreira do Nascimento
Nós estamos convidando o(a) Sr. (a) a participar do projeto de pesquisa acima
identificado. O documento abaixo contém todas as informações necessárias sobre a
pesquisa que estamos fazendo. Sua colaboração neste estudo será de muita
importância para nós, mas se desistir, a qualquer momento, isso não causará
nenhum prejuízo a você.
2. Identificação do Sujeito da Pesquisa
Nome:
Data de Nascimento: Nacionalidade:
Estado Civil: Profissão:
________________________________________________________________
CPF/MF:
RG:
Endereço:
Telefone: E-mail:
3. Identificação do Pesquisador Responsável
Nome: Marco Antonio Araujo Leite
Profissão: Médico
No. do Registro no Conselho: 52.51944-0
Endereço: Tavares de Macedo, 95/902. Icaraí. Niterói. RJ. CEP:24221-215
Telefone: 021-2610-1933. E-mail: [email protected]
Eu, sujeito da pesquisa, abaixo assinado(a), concordo de livre e
espontânea vontade em participar como voluntário(a) do projeto de pesquisa acima
identificado. Discuti com o pesquisador responsável sobre a minha decisão em
participar e estou ciente que:
1. O objetivo desta pesquisa é avaliar o funcionamento do meu coração.
Realizarei um exame em que será injetado um líquido chamado radiofármaco em
uma veia de meu braço. O radiofármaco poderá ser captado pelos nervos do meu
coração. Deitarei numa maca sobe uma espécie de arco, onde meu rosto e parte do
meu tronco serão encobertos por uma espécie de arco que faz parte do aparelho.
Assim, imagens do meu coração serão captadas por esse aparelho e
posteriormente, o médico as avaliará. Determinará a existência ou ausência de
problemas na inervação no meu coração. Como o exame utiliza uma pequena
quantidade de material radioativo, no caso de eu ser mulher tenho a obrigação de
informar ao pesquisador se encontro-me grávida ou amamentando. A realização
desse exame em mulheres grávidas ou em período de amamentação pode causar
sérios danos à criança. Da mesma forma, se o (a) Sr. (a) tem claustrofobia (medo de
lugar fechado), não deve realizar o exame.
Esse exame é empregado de modo rotineiro para avaliação de pessoas
com problemas do coração. Os efeitos colaterais são muito raros e de curta duração.
Eles são do tipo: gosto metálico, tonturas e calor no peito.
Também coletado o seu sangue e a sua urina para verificar, por exemplo,
se há problemas relacionados ao aumento de glicose.
É necessária a realização de ecocardiograma (uma ultrassonografia do
coração) e de holter cardíaco 24h (onde se colocarão eletrodos iguais ao do
eletrocardiograma comum que se ligarão através de fios, não há risco de choque,
com um aparelho, do tamanho de um pequeno rádio ou de um telefone celular
antigo, que será fixado em sua cintura, por intermédio de um cinto).
Esse exame pelo o que está escrito na literatura médica, pode ajudar na
realização do seu diagnóstico. Entretanto, não há até o momento, nada escrito sobre
qualquer benefício que ele possa trazer no seu tratamento.
2. Procedimento para coleta de dados - o exame inicial para obtenção das
imagens do seu coração será realizado no Hospital Pró-cardíaco (Botafogo) ou na
Clínica Vilela Pedras (Leblon) ou no Hospital Barra D’Or (Barra da Tijuca). Você será
avaliado pelo Dr. Marco Antonio inicialmente e, caso não possua médico assistente,
periodicamente.
3. Benefícios esperados – Somente o auxílio na realização do seu diagnóstico
4. Desconforto e risco esperado - Durante a realização do exame de medicina
nuclear podem surgir boca com gosto metálico, tontura e calor no peito. O Holter e o
ecocardiograma não provocam problemas.
________________________________________________________________
5. A minha participação neste projeto tem como objetivo verificar se o resultado do
exame em estudo é capaz de ajudar meu médico a realizar em mim o diagnóstico de
Doença de Parkinson.
6. Tenho direito `a assistência e ao acompanhamento médico da minha doença.
7. Tenho a liberdade de desistir ou de interromper a colaboração nesta pesquisa
no momento em que eu quiser sem a necessidade de qualquer explicação.
8. A minha desistência não causará nenhum prejuízo à minha saúde ou bem estar
físico. Não virá interferir no meu tratamento.
9. Os resultados obtidos durante este estudo serão mantidos em sigilo, mas
concordo que sejam divulgados em publicações científicas, desde que meus dados
pessoais não sejam mencionados;
10. Poderei consultar o pesquisador responsável (acima identificado) , com
endereço à R. Tavares de Macedo, 95/902. Icaraí. Niterói. RJ. E-mail:
[email protected], sempre que entender necessário obter informações ou
esclarecimentos sobre o projeto de pesquisa e minha participação no mesmo.
11. Tenho a garantia de tomar conhecimento, pessoalmente, do(s) resultado(s)
parcial(is) e final(is) desta pesquisa.
Declaro que obtive todas as informações necessárias e esclarecimento quanto às
dúvidas por mim apresentadas e, por estar de acordo, assino o presente documento
em duas vias de igual teor (conteúdo) e forma, ficando uma em minha posse.
_____________( ), _____ de ____________ de ______.
_________________________________
Pesquisador Responsável pelo Projeto Sujeito da pesquisa e/ou responsável
________________________________________________________________
ANEXO 2
FICHA de ACOMPANHAMENTO
DATA : ____ / _____ / 2.00__
Município de residência:
_________________________
DP e 123 IMIBGc – ANAMNESE DIRIGIDA
 DOENÇA DE PARKINSON
 CONTROLE
Diagnóstico ____________________________
Pessoa Normal 
IDENTIFICAÇÃO
Nome:
Sexo:  M
F
Ocupação (detalhar):
D.Nasc.: _____/_____/______
Endereço (constar bairro, município, CEP):
Tels (dois tels de contato):
ASPECTOS RELACIONADOS À DISAUTONOMIA
1.Distúrbio da evacuação :  Sim  Não Qual?:  Constipação  Diarréia (Há quanto tempo?
____________)
2.Plenitude pós-prandial :  Sim  Não (Há quanto tempo? ____________)
3.Disf unção da ereção:  Sim  Não (Há quanto tempo? ____________)
4.Distúrbio da micção :  Sim  Não Qual?:  Urgência  Retenção  Noctúria
(Há quanto tempo? ____________)
5.”Secura”:  Bucal  f aríngea (pigarro/ rouquidão / tosse)  Vaginal  Outro____________
Há quanto tempo? ___________________)
6. Pré-Síncopes:  Sim  Não
Síncopes:  Sim  Não
Há quanto tempo? ____________
7.Eczema seborreico :  Sim  Não
(Há quanto tempo? ____________)
8. Suor (em comparação com os outros ou ao que era no passado): Excesso  Sim  Não (
Antes, tempo:_____  Junto,  Após – Início motor). Local(is): ______________________
_____________Situações: _______________________ Diminuição  Sim  Não (
Antes, tempo:_____  Junto,  Após – Início motor). Local(is):_______________________
_____________Situações:________________________
(Há quanto tempo? ____________)
9. Sensação de Frio  Calor  (quando os outros sentem o oposto ou o mesmo com muito
menor intensidade)
(Há quanto tempo? ____________)
10.Disf agia:  Sim  Não
Tipo de alimento: ____________________________________________
11. Sialorréia  Sim  Não Qual?:  Saliva exterioriza-se pelo canto da boca  Molha a f ronha
 Engasga
________________________________________________________________
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