GLIOBLASTOMA
Prof. Dr. Luiz Fernando Bleggi Torres
Departamento de Patologia Médica
Universidade Federal do Paraná
EVOLUÇÃO – 1906
www.hopkinsmedicine.org/hmn/W05/feature3.cfm
www.jhu.edu/~jhumag/0400web/34.html
EVOLUÇÃO – 2006
www.med.wayne.edu
www.nslij.com
História
Biópsia
TAC
Estereotaxia
RNM
TAC
Espectroscopia
Fatores
Preditivos
Clínica
Raio-X
Cirurgia
Conhecimento Médico
1950
1950
Imunohistoquímica
1980
Citologia do SNC
1980
Citogenética
Biologia Molecular
1990
1990
Hibridização “in situ”
Microarrays – Robótica – Terapia Alvo - Células Troncos
2006
Análise da prevalência das neoplasias do SNC
em diferentes casuísticas
70
60
Cushing 1932/USA
Grant 1956/USA
50
Katsura 1959/Japan
Zulch 1965/W, Germ an
Sano 1969/Japan
40
Shuangshoti 1974/Thailand
Lana-Peixoto 1981/Brazil
30
Wen-qing 1982/China
Logelholm 1984/Finland
20
Kepes 1984/China
Torres 1988/Brazil
10
Glarner 1992/Sw itzeland
Torres 1998/Brazil
0
Neuroepithelial
Tum ours
Meningiom as
Schw annom as
(adaptado de Bleggi-Torres et al., 1990)
Banco de Patologia Tumoral de Curitiba
(1990-2001)
Distribuição por faixa etária
0 a 10 anos
11 a 20 anos
21 a 30 anos
31 a 40 anos
41 a 50 anos
51 a 60 anos
61 a 70 anos
acima de 70 anos
Não fornecidos
700
600
500
400
300
200
100
0
800
700
600
500
400
300
200
100
0
0a
10
anos
11 a
20
anos
21 a
30
anos
31 a 41 a
40
50
anos anos
51 a
60
anos
61 a acima
70
de 70
anos anos
Banco de Patologia Tumoral de Curitiba
(1990-2001)
Prevalência dos principais tipos histológicos
Neoplasia
Meningeoma
Astrocitoma
Glioblastoma
Schwannoma
Astrocitoma anaplásico
Adenoma de hipófise
Craniofaringioma
Meduloblastoma
Ependimoma
Oligodendroglioma
Linfoma
Hemangioblastoma
Tumor primitivo neuroectodérmico
Astrocitoma pilocítico
Papiloma de plexo coróide
Glioma misto
Oligoastrocitoma
Carcinoma de plexo coróide
Cordoma
Número de casos % do total Neoplasia
545 18,10886 Condrossarcoma
468 13,57292 Paraganglioma
463 12,21214 Astrocitoma gemistocítico
293 7,711096 Ependimoma anaplásico
199 5,652477 Ependimoma mixopapilar
187 2,791347 Hemangioma
89 2,651779 Angioma
108 2,581996 Neurinoma
73 2,128402 Neuroblastoma
77 1,639916 Neurofibroma
53 1,256106 Germinoma
44 1,011863 Meduloblastoma desmoplásico
33
0,94208 Neuroma
60 0,837404 Hemangiopericitoma
24 0,732729 Retinoblastoma
23 0,697837 Angiofibroma
29 0,662945 Oligodendroglioma anaplásico
25 0,628053 Pineocitoma
0,628053
Subependimoma
Número de casos % do total
17 0,593161
22 0,558269
36 0,523378
27 0,453594
14 0,418702
15 0,418702
11
0,38381
10 0,348918
9 0,314027
9 0,314027
8 0,279135
8 0,279135
8 0,279135
7 0,244243
7 0,244243
5 0,174459
5 0,174459
5 0,174459
5 0,174459
Banco de Patologia Tumoral de Curitiba
(1990-2001)
Prevalência das neoplasias por linhagem celular
1400
1200
Astrócitos
Meninge
Nervo periférico
Epêndima
Oligodendrócito
Micróglia
Neurônio
Plexo Coroide
1000
800
600
400
200
0
Neoplasias primárias
Células neurogliais
vaso
neurônio
oligodendrócito
astrócito
epêndima
axônio
Astrocitoma
Oligodendroglioma
Ependimoma
Classificação da OMS (2000)
• Astrocitomas de infiltração difusa
– Astrocitoma Difuso
variantes: fibrilar
protoplasmático
gemistocítico
– Astrocitoma anaplásico (maligno)
– Glioblastoma
variantes: glioblastoma de células gigantes
gliossarcoma
• Astrocitoma pilocítico
• Xantoastrocitoma pleomórfico
•Astrocitoma sub-ependimário de células gigantes
GLIOBLASTOMA
Mais agressiva (OMS grau IV); 50-60% dos tumores
astrocitários.



Acomete adultos; hemisférios cerebrais.
Patologia:
Astrócitos pouco diferenciados, proliferação vascular e
necrose

Progressão maligna de um astrocitoma de baixo grau ou
astrocitoma anaplásico (glioblastoma secundário)

curta história clínica, sem evidência clinico-radiológica de
uma lesão precursora menos maligna (glioblastoma
primário)
(Scherer, 1940; Kleihues e Cavenee, 1997).

Gaspareto et al. Arq Neuropsiquiatr. 2003 Jun;61(2B):468-72
GLIOBLASTOMA
GLIOBLASTOMA
GLIOBLASTOMA
Progressão – Glioblastoma Secundário
Kleihues & Cavenee, 2000
Astrocitoma
Astrócito
precursor
Astrocitoma
anaplásico
OMS II
•Mutação do gene p53
•Perda do cromossomo
17p
•Expressão excessiva de
PDGF/PDGFR
•Perda do cromossomo
22q
OMS III
•Desreg. da via do p16
•Amplificação do gene
CDK4
•Perda do 19q
•Expressão de fatores
angiogênicos e
moléculas associadas à
invasão
Glioblastoma
Astrócito
normal
OMS IV
•Perda do cromossomo
10p e 10q (MMAC1/PTEN)
•Amplificação do gene do
receptor de EGF.
Progressão – Glioblastoma Primário
Kleihues & Cavenee, 2000
Glioblastoma
Astrócito
precursor
OMS IV
Amplif/Super Expr EGFR
Amplif/Super Expr MDM2
Deleção p16
e
Mutação PTEN
Alteração RB
LOH 10p e 10q
GLIOBLASTOMA
Fatores preditivos:





Fatores preditivos controversos:
 secundários menos agressivos
O único consenso acerca da sobrevida:
 ressecção completa da lesão confere uma
maior sobrevida.
Os índices proliferativos não apresentam
correlação com a sobrevida.
Prognóstico reservado.
Busca por modelos experimentais
NG97: Morfologia in vitro
Cultura tecido
Schenka, A. – Unicamp, 2005


Microscopia de contraste de fase
Dupla população (constante):


Células redondas
Células fusiformes/ “dendríticas”
Grippo et al, 2001.
NG97:
Morfologia in vivo
Grippo et al, 2001.
GFAP
Tumor original (400X)
Células NG97 (400X)
p < 0,0001 (2)
% GFAP+
100
80
60
40
20
0
Xenotransplante (400X)
Tumor
original
Células
Xenotranspl.
Estudo Imunohistoquímico
Tissue microarray : simultâneo e comparativo em todas as
amostras dos 44 tumores em dois níveis de corte
Bleggi-Torres LF, Gugelmin ES, Cunha IW, Soares FA – Brain Pathology 16(1), S108, 2006
Vim x400
Ki67 x400
Ki67 x400
GLut x400
*p=0,006
Bleggi-Torres LF, Gugelmin ES, Cunha IW, Soares FA – Brain Pathology 16(1), S108, 2006
Gliomas – Etiologia x Tratamento


Célula tronco neural (Neural Stem Cell – NSC)
3 sub-grupos moleculares:
Pró-neural – expressa marcadores de NSC =
melhor prognóstico (Notch pathway)
 Mesenquimal – expressa marcadores de MSC =
prognóstico ruim (Akt pathway)
 Angiomatoso – expressa marcadores proliferativos
= prognóstico ruim (Akt pathway)

Phillips, H et al. – Cancer Cell 9(3):157-73, 2006
Houillier, C et al. Cancer 106(10):2218-23, 2006
Temozolomide (Temodal, Temodar) – agente
alquilante + radioterapia (casos novos)
Mutter N et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Aug;6(8):1187-204