FÁRMACOS PARA
TRATAR DOENÇAS
GASTRO-ESOFÁGICAS
Profa. Veni Maria Andres Felli
[email protected]
OBJETIVOS DA AULA
 Fármacos disponíveis para o tratamento
 Estrutura química dos principais
 Relação entre a estrutura química e a
atividade biológica
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS
GASTROESOFÁGICAS
Fármacos que atuam na secreção gástrica
Fármacos que atuam na motilidade gástrica
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO
Antiácidos
2 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA
Anticolinérgicos
Bloqueadores H2
Bloqueadores da bomba de prótons
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Bismuto
Sucralfato
Prostaglandinas
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO
Antiácidos
 Introdução no século XIX
 Ação: Neutralizar o ácido gástrico
Elevar o pH (> 5,0)
Inibir a atividade péptica
 Principais fármacos: hidróxido de magnésio
hidróxido de alumínio
bicarbonato de sódio
 Associações: Vantagem: alívio mais rápido dos sintomas
Desvantagens: alterações intestinais (diarréia / constipação)
alcalose ( pH do sangue)
múltiplas dosagens
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO
Antiácidos
NaHCO3
Mg(OH)2
Mg(OH)2 + 2HCl
MgCl2 + 2 H2O
Al(OH)3 + 3HCl
AlCl3 + 3H2O
NaHCO3 + HCl
NaCl + H2O + CO2
Bases fracas que reagem com o
ácido gástrico formando sal e água
- no tratamento da dispepsia
- alívio sintomático da úlcera péptica
- diferem quanto a capacidade de
neutralização
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
 Os antiácidos que contêm sais de Al+++ e Mg++ juntos têm vantagens
pois um complementa o outro.
 Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.
 Al(OH)3 dissolve-se lentamente no estômago e começa a atuar
gradualmente, proporcionando um alívio prolongado.
 Simultaneamente Al+++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio
rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação.
 No entanto, foi questionada a segurança, a longo prazo, dos
antiácidos que contêm alumínio. O uso prolongado pode debilitar
os ossos ao esgotar o fósforo e o cálcio do organismo.
SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS
Caminho
do AMPc
Caminho
do Ca2+
Papel da Bomba de próton na
secreção do ácido clorídrico
PPIs
bloqueiam
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA
 Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2)
 Bloqueadores da bomba de prótons
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA
Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2)
 Introdução – 1970
 Ação – Inibe secreção ácida induzida pela histamina e gastrina
 Principais fármacos: cimetidina
ranitidina
nizatidina
famotidina
 Vantagem: posologia e poucos efeitos colaterais
 Desvantagens: cimetidina - interação com outros fármacos
- ginecomastia
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – Anti-histamínicos H2
 Antagonistas do receptor H2
 Inibem a produção de ácido pela competição
reversível com histamina pelos sítios
receptores H2 na membrana basolateral das
células parietais
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE NA HISTAMINA
+
+
NH3
NH3
N
NH
pKa = 9 , 40
+
+
H3O
HN
NH
+
H2O
+
pKa = 5,80
Monocátion- suficiente para atividade agonista
Protonação do anel heterocíclico não é essencial
Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e
piridina, embora com menor potência
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
Conformações da histamina em solução aquosa
H
H
+
NH3
+
NH3
H
H
N
H
H
N
gauche
trans preferida em H1 e H2
gauche preferida em H3
H
N
N
trans
H
FÁRMACOS QUE ATUAM
NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Interação com o receptor
Interação forte
Histamina
Anti-histamínico
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – Anti-histamínicos H2
Anel
imidazólico
cadeia com 4 átomos, entre eles um
S, e unidade polar não básica
S maior potência que C
Substituinte guanidina
CH3
seletivo para H2
Y = grupo que puxa elétrons
(diminui basicidade da guanidina
que então não protona em pH
fisiológico)
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – Anti-histamínicos H2 de 1ª geração
NH
NHCH3
X
R
HN
N
Y
cimetidina
- metabolismo de 1o passo
- biodisponibilidade oral de 50%
Anel imidazólico - inibe citocromo P450 e
altera metabolismo e concentração de
fármacos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
NO2
1- Anti-histamínicos de 2ª geração
S
CH3
NH2
H2N
N
NH2
S
S
N
N SO2NH2
famotidina
S
CH3
N
CH3
NH NH
O
ranitidina
- mais potente, mais usada
S
N
CH3
N
NH
NHCH3
CH NO2
nizatidina
- biodisponibilidade oral de 90%
- T ½ = 1,5 - 4 horas (ação curta)
- metabolismo de 1o passo
- biodisponibilidade oral de 50%
Troca do imidazol por outro anel
fármacos úteis
Troca do aminociano por
nitrometileno aumento da potência
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2 – Inibidores da bomba de prótons (antisecretores)
São os mais eficazes supressores da secreção ácida gástrica e
os mais empregados
Inibem a produção de ácido clorídrico e, portanto, aumentam o pH do
estômago que atinge valores de 5.0
A verdadeira acloridria 7.0 nunca é atingida
Vantagens: - inibição mais potente da secreção
- posologia 1X dia
- poucos efeitos colaterais
Desvantagem: - interação com absorção de outros fármacos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase)
Piridil metilsulfinil benzimidazois
piridina
ligante
metilsulfonil
benzimidazol
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
Planejamento do omeprazol
Composto líder
CH2 S-
Análogos para
achar composto
com maior
atividade
CH3 e COOCH3 –
composto extremamente
potente mas
quimicamente lábil
Outros análogos com substituintes
variados para balancear a potência,
estabilidade química e acessibilidade
sintética
Substituintes
que aumenam
basicidade
do anel
piridínio são
bons para
atividade
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2- Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ -ATPase)
Piridilmetilsulfinil
benzimidazol
benzamidazol
pKa ~ 4
Pantoprazol
Lansoprazol
Omeprazol
Rabeprazol
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase)
Piridil metilsulfinil benzimidazois
pKa ~ 4
Forma ionizada
- Não passa pela membranas
- Acúmulo nos canalículos
secretores das células
parietais onde pH 2
-Tomado oralmente
- Absorvido para o sangue
- Alcança células parietais
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2 – Inibidores da bomba de prótons (PPIs)
pKa1 = envolvido com acúmulo nos canalículos
pKa2 = está envolvido com ativação
A forma neutra é base fraca, quimicamente estável e
lipossolúvel. Alcançam as células parietais através
do sangue e se difundem até os canalículos, onde
se tornam protonadas.
Ex: Omeprazol
(pró-fármaco)
pKa1 = 4,0 (anel piridínico)
pKa2 = 1,0 (benzimidazol)
Dentro dos canalículos, devido ao alto conteúdo ácido,
o fármaco é estruturalmente modificado, sendo o prófármaco convertido a sua forma ativa sulfenamida,
seguida pela ligação irreversível à bomba de próton,
inibindo a secreção.
Rabeprazol
pKa2 = 5,0 ativado em pH mais alto
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
Ativação dos inibidores da bomba de prótons
Ativados em condições
ácidas
Pequena atividade quando
células parietais estão em
repouso
Meio
ácido
Bomba de prótons com
resíduos cisteína
(Cys 813, Cys 892 e Cys 821)
específicos
Omeprazol se liga a 2
resíduos Cys 813 e
Cys 892
Lansoprazol se liga aos
3 resíduos de cisteína
H+/K+ -ATPase só em células parietais
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
Enatiômero do omeprazol
Centro de assimetria
Omeprazol - racemato
In vivo, sofre um deslocamento
quiral convertendo o R-enantiômero
inativo no S-enatiômero ativo,
dobrando a concentração da forma
ativa.
S-enantiômero → Esomeprazol
- isômero ativo
- melhor composto
- melhor perfil farmacocinético
- pode ser usado em duas doses/dia
- diferença no metabolismo
- alto nível plasmático
O deslocamento quiral é
acompanhado pela isoenzima
CYP2C19 da citocromo P450.
Metabolizadores lentos
Caucasianos – 10%
Asiáticos- 10%
Ilhas do Sul do pacífico – 70%
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2 - Inibidores da bomba de prótons
Instáveis em pH ácido do estômago
Preparações orais:
 grânulos encapsulados
 comprimidos para liberação entérica (sal magnésico)
 liberação em meio alcalino para não degradar (c/ bicarbonato de sódio
como tampão) Omeprazol + bicarbonato de sódio – liberação prolongada
Preparações Intravenosas (sal sódico)
pantoprazol que é mais estável á ácido - 80mg tem efeito por 21 horas
 Anti-histamínico H2 intravenoso é preferido
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2 - Inibidores da bomba de prótons
Via oral
infusão Administração pela via oral em altas
doses e por infusão
Alcançam pH 6,0 de maneira
PPI
semelhante Ex: omeprazol,
pantoprazol, rabeprazol
PPIs
Estudo mostra a melhor
atuação dos PPIs em relação
aos não PPI na neutralização
Não PPI
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
2 - Inibidores da bomba de prótons
Biodisponibilidade
Omeprazol – 30 a 60 % ( oral e IV)
Lanzoprazol - 80% ou mais (oral e IV)
Rabeprazol – 52 % ( só oral)
Pantopazol – 77% (oral e IV)
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
 Bismuto
 Sucralfato
 Prostaglandinas
Potencializam os mecanismos de defesa
ou formam uma barreira protetota
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Bismuto – preparações coloidais
 Formam películla protetora na base da úlcera
devido às ligações com glicoproteínas
 Adsorve pesina inibindo sua atividade
 Estimula a produção local de prostaglandinas
e bicarbonato
 Bactericida que age sobre a membrana do
Helicobacter pylori
Al 6Bi 2O12
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Sucralfato
Octanosulfato da sucrose com
hidróxido de polialumínio
Molécula complexa com parte
orgânica e parte inorgânica
Em meio ácido pH < 4
Molécula fica mais aniônica
1. Sofre extensiva ligação
cruzada
2. Polimeriza
3. Produz gel viscoso
4. Gel adere firmemente ao
epitélio das células
5. Adere mais fortemente nas
crateras de úlceras
6. Age por 6 horas após dose
simples
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Sucralfato
 Reduz a degradação do muco pela pepsina
 Limita a difusão do Hidrogênio
 Inibe a ação da pepsina
 Estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas
Desvantagem: interação com outros fármacos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
MISOPROSTOL: Análogo de prostaglandina: (Cytotec®)
Derivado sintético de PGE1
O
Fármaco (ácido)
1
COOCH3
H3C
HO
OH
16
15
Pró-fármaco (éster)
20
C1 éster aumento na potência e na duração do efeito anti-secretório
OH C15
C16 e C16 CH3
- aumento na atividade oral
- aumento na duração de ação
- aumento no perfil de segurança
Inibição da secreção
gástrica é proporcional
à dose
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Misoprostol (análogo estável de prostaglandina)
 Inibe a secreção gástrica basal e estimulada
 Aumenta o fluxo sanguíneo
 Aumenta a secreção de muco e bicarbonato
Desvantagem: Efeitos colaterais (diarréia e contrações uterinas)
TRATAMENTO DA INFECÇÃO POR
H. pylori
 Terapia combinada:
- omeprazol, amoxacilina e metronidazol
 Outras combinações:
- omeprazol + claritromicina e amoxacilina
ou
- tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto
FÁRMACOS PROCINÉTICOS
(promotores da motilidade)
 Estimulam a motilidade coordenada do trato
gastrintestinal
 Favorecem o trânsito do bolo alimentar
 Em consequência menos refluxo
Usados no tratamento do Refluxo Gastroesofágico
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS
GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
 metoclopramida
 domperidona
 cisaprida
 bromoprida
 granisetrona
 dimenidrato
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS
GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
Metoclopramida
Cl
H2N
Benzamida
CONHCH2CH2N(C2H5)2
OCH3
 Bloqueador dopaminérgico
 Possui também ações periféricas aumentando a motilidade do
estômago e do intestino, contribuindo para o efeito antiemético
 Via oral ou parenteral
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS
GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
Domperidona
 Antagonista dos receptores da
dopamina
 Fármaco antiemético
 No tratamento de distúrbios do
esvaziamento gástrico e no refluxo
gástrico crônico
 Via oral
Benzamida
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS
GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
 Liga-se ao receptor 5HT4 nas
terminações nervosas pós
ganglionares, e acetilcolina é
liberada no trato gastrointestinal
Cisaprida
 Aumenta contração muscular do
esôfago e estômago, resultando
em um aumenta do transito
peristáltico
Bromoprida
Via oral
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GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
Dimenidrato
Difenidramina
 Anti-histamínico H1 da
classe das etanolaminas
8-cloroteofilina
sal cloroteofilinado da difenilidramina
 De acordo com a
apresentação pode ser
administrado por via oral,
IM e IV
 A duração da ação varia
entre 3 a 6 horas
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GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
O
O
O
CH2
N
N
H3C
N
O
CH3
O
Ondasetrona
1990s
N CH3
N
N
N
C NH
N
C
CH3
H
Granisetrona
ANTAGONISTAS
DO RECEPTOR 5HT3
CH3
Dolacetrona
Receptores 5-HT3 estão presentes em muitos locais críticos envolvidos
na emese, incluindo vago aferente, núcleo do trato solitário (NTS), área
prostema
QUESTÕES
1 – Explique o mecanismo de ação dos Inibidores da Bomba de Prótons
e como sua estrutura está envolvida neste mecanismo
2 – Nos anti-histamínicos H2, como sua estrutura está relacionada com o seus
efeitos adversos?
NH
NHCH3
S
CH3
HN
N
NC N
cimetidina
3 - Qual a vantagem do uso combinado de Mg(OH)2 e Al(OH)3 ?
RESPOSTAS
1 – Ativação in vivo com envolvimento de dois pontos de ionização (pKa1 e
pKa2) e interação com ATPase- H+/K+
2 – Os anti-histamínicos atravé do anel imidazólico interagem com a CIP450
3 - Mg(OH)2 e Al(OH)3
- O magnésio pode provocar diarréia e o alumínio constipação
- Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.
- O Al(OH)3 dissolve se lentamente no estômago e começa a atuar gradualmente,
proporcionando um alívio prolongado.
- Simultaneamente Al +++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e
prolongado com menor risco de diarréia e constipação..