AVALIAÇÃO DO CONTROLE DE QUALIDADE FISICO-QUÍMICO DE PRODUTOS
FARMACEUTICOS DURANTE O PROCESSO PRODUTIVO.
MARCELO AUGUSTO ALENCAR LIMA
TRABALHO
DE
CONCLUSÃO
DE
CURSO
SUBMETIDO
AO
CORPO
DOCENTE
DA
COORDENAÇÃO DO CURSO DE QUÍMICA
INDUSTRIAL DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DE
GOIÁS
COMO
PARTE
DOS
REQUISITOS
NECESSÁRIOS PARA A OBTENÇÃO DO TÍTULO DE
BACHAREL EM QUÍMICA INDUSTRIAL
ANÁPOLIS, GO – BRASIL
JUNHO – 2012
i
BANCA EXAMINADORA
APROVADO EM ______/ ______ / ______
Prof . MSc. Lauro Bernardino Coelho Junior
(Orientador)
Prof . MSc. Wilsione José Carneiro
(Membro)
Prof . MSc. Tarcísio Souza
(Membro)
ii
ALENCAR, MARCELO AUGUSTO LIMA.
AVALIAÇÃO DO CONTROLE DE QUALIDADE FISICOQUÍMICO DE PRODUTOS FARMACEUTICOS DURANTE O
PROCESSO PRODUTIVO.
xi, 43p. 29,7cm (UnUCET/ UEG,
Bacharel, Química Industrial, 2012)
Trabalho de Conclusão de Curso –
Universidade Estadual de Goiás, UnUCET
1.
Medicamento
2.
Controle de Qualidade Físico-Químico
3.
Análises Fisico-Químicos
4.
Teor
5.
Dissolução
I. UnUCET/ UEG II. Título (série)
iii
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho aos meus pais, Agostinho de Lima Silva e Maria Jivaneide de
Alencar Lima, meu irmão, familiares e amigos que acompanharam toda a minha vida. Se não
fossem vocês eu poderia ter desistido nas primeiras dificuldades que eu encontrasse nesta
longa caminhada que tive até hoje. Amo vocês, todos então em meu coração.
iv
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, pois ele que me deu todas as forças necessárias para
que eu nunca desistisse dos meus sonhos, sempre me dando tranquilidade. Iluminou-me em
vários momentos e me deu todo o conhecimento necessário para que eu conseguisse ingressar
em uma Universidade Pública e ter conseguido vencer várias barreiras durante o curso de
Química Industrial.
Agradeço a meus pais, Agostinho de Lima Silva e Maria Jivaneide de Alencar Lima, que
me deram a educação, estrutura, aconselhamentos necessários para que eu conseguisse ser
alguém e com consciência e podendo fazer minhas próprias escolhas. Agradeço e meu irmão
Vitor Hugo de Alencar Lima, que sempre me aturou quando eu precisava treinar minhas
apresentações para a faculdade, mesmo com algumas brigas, mas são coisas de irmãos.
Agradeço a minha família também por sempre acreditarem em mim, por estarem presente na
minha longa caminhada. Amo muito vocês.
Agradeço a meus amigos Marcelo Santos Cunha, Cayo Henrique Santos Cunha, Juliano
Candido Rosa, Marcos Candido Rosa, Leandro Borges Alves, Yago Leon, Rafael Alves, Marco
Aurélio Silva Filho, Pedro Francisco, Raphael Vinícius, Geraldo Junior, Lucas Guimarães que
sempre estiveram junto comigo, nas alegrias, nas tristezas. Ajudaram-me muito no momento
mais difícil da minha vida, que foi quando minha mãe estava com um tumor no cérebro, se não
fosse o apoio de vocês eu não sei o que poderia ter sido da minha vida, sem os momentos em
que passamos.
A meus amigos e professores da Escola Raios do Sol e do Colégio Progressivo e da
Universidade Estadual de Goiás, que me deram os conhecimentos necessários para que eu
conseguisse uma carreira e dando suporte para que eu conseguisse um bom emprego.
Agradeço a meus amigos da faculdade que sempre me ajudaram, pois sempre me
deram as condições necessárias para que eu conseguisse estudar em Anápolis, me ajudaram
não nas questões de deixar dormir em suas casas, almoçar ou coisa do tipo, mas pelas
amizades que conseguimos criar neste tempo, as dificuldades em que todos juntos
conseguimos superar. Agradecimentos especiais á Rafaella Borges Azevedo, uma das minhas
companheiras de sala de aula e companheira de ônibus, nas longas voltas para Goiânia, a
Vanessa Tiarini que mesmo não estudando mais comigo, ampliei o meu carinho e afeto por
esta pessoa que se tornou uma grande amiga, passamos por grandes dificuldades juntos, mas
tudo que fizemos valeu a pena. Amo vocês.
v
Agradeço a Cleidianny Carvalho, que foi uma pessoa que conheci há pouco tempo, mas
que sempre esteve presente na época da mais difícil de minha vida teve que me aturar e atura
até hoje, mas sempre está ali me ajudando, me dando carinho, atenção e que me conquistou
com o seu jeito simples de ser. Amo você.
Agradeço ao meu orientador Lauro Coelho por acreditar no meu trabalho e por me dar
dicas importantes para o meu crescimento profissional e para a complementação deste
trabalho.
Agradeço também a equipe do controle de Qualidade Físico-Químico da Neo Química
Indústria farmacêutica, que me ensinaram e me deram suporte para a realização do meu
trabalho de conclusão de curso e para minha carreira como químico.
vi
Resumo do Trabalho de Conclusão de Curso apresentado a UnUCET/ UEG como
parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de Bacharel em Química
Industrial
AVALIAÇÃO DO CONTROLE DE QUALIDADE FISICO-QUÍMICO DE PRODUTOS
FARMACEUTICOS DURANTE O PROCESSO PRODUTIVO.
Marcelo Augusto Alencar Lima
Junho 2012
Orientador: Prof . MSc. Lauro Coelho
Curso: Química Industrial
RESUMO
Há tempos muito antigos, já se sabia sobre a existência de alguns fármacos
ou drogas que eram utilizados. Os produtos mais utilizados eram de origem
vegetal e mineral. Estudos mais aprofundados nas áreas de descoberta de
fármacos, estruturas e funcionalidade dentro de organismos vivos (humanos)
foram aumentando com o tempo (século XX), passando a formação das primeiras
farmacopeias. Hoje em dia para a aceitação do produto no mercado e pelo
consumidor, os medicamentos são acompanhados e testados em sua qualidade,
desde a matéria prima até o produto final. As análises para qualidade do produto e
liberação para o mercado estão incorporadas ao Controle de Qualidade FísicoQuímico, onde se realiza os testes de teor (doseamento), dissolução,
uniformidade, aspecto, entre outros e são analisadas por métodos de titulação,
espectrofotometria e cromatográfica de alta eficiente (HPLC), onde estes termos
são especificados pela farmacopeia Brasileira ou norte Americana (USP) e são
vistoriados pela ANVISA. O objetivo do trabalho é mostrar as técnicas de análises
do Controle de Qualidade Físico-Químico em formas farmacêuticas sólidas
(comprimidos) em produtos em processo e produtos acabados, para aprovação do
produto a ser vendido no mercado. Os produtos analisados neste trabalho
possuíram resultados dentro dos parâmetros de aprovação, com valores entre 90%
a 110% para teor, 85% a 115% com desvio padrão relativo menor que 6 para a
uniformidade, 70% + 5% para a dissolução e características dentro do
especificado para o aspecto.
vii
SUMÁRIO
1.
INTRODUÇÃO. ........................................................................................................... 1
2.
REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................... 3
2.1 PRODUÇÕES DE MEDICAMENTOS ................................................................. 3
2.1.1 Histórico ....................................................................................................................... 3
2.2 PROCESSOS FABRIS ........................................................................................... 6
2.2.1 Descobertas de Fármacos, Testes de Eficiência do Fármaco e Inserção no Mercado . 6
2.2.2 Produção de Medicamentos na Indústria .................................................................... 8
2.3 ANÁLISES QUÍMICAS DENTRO DO CONTROLE DE QUALIDADE
FÍSICO-QUÍMICO ..................................................................................................... 11
2.3.1 Introdução ao Controle de Qualidade Físico-Químico ............................................... 11
2.3.2 Controle de Processo ................................................................................................. 12
2.3.3 Análises de Produtos em Processo e Produtos Acabados ......................................... 12
2.3.4 Rastreabilidade........................................................................................................... 20
3.
MATERIAIS E MÉTODOS ...................................................................................... 22
3.1 MATERIAIS E REAGENTES ............................................................................. 22
3.2 MÉTODOS ........................................................................................................... 24
3.2.1 Aspecto ....................................................................................................................... 24
3.2.2 Uniformidade de Doses Unitárias .............................................................................. 25
3.2.3 Dissolução (Porcentagem Dissolvida de Sildenafila em Comprimidos de 50 mg). .... 27
3.2.4 Teste de Teor de Ativo Presente no Medicamento ................................................... 28
4.
RESULTADOS E DISCUSSÕES ............................................................................. 31
4.1 ASPECTO ............................................................................................................. 31
4.2 UNIFORMIDADES DE DOSES UNITÁRIAS ................................................... 31
4.2.1 Uniformidade por Peso (Dipirona em Comprimidos de 1G) ...................................... 31
4.2.2 Uniformidade por Conteúdo (Losartana Potássica em Comprimidos 50 mg) ........... 33
4.3 DISSOLUÇÃO (CITRATO DE SILDENAFILA 50 MG) .................................. 35
4.4 TESTES DE TEOR DE ATIVO PRESENTE NO MEDICAMENTO ................ 37
4.4.1 Teor Inicial (Ceprofen 50 mg) ..................................................................................... 37
1
4.4.2 Teste de Teor Final Ativo (Dipirona 300 mg+ Cafeína 30 mg+ Isometepteno Mucato
30 mg).................................................................................................................................. 39
5.
CONCLUSÃO ............................................................................................................ 41
6.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 42
2
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Aparelho de Karl Fischer .............................................................................. 14
Figura 2– Dissolutor Hanson. ......................................................................................... 17
Figura 3 – Titulação ........................................................................................................ 18
Figura 4 – Espectrofotômetro UV .................................................................................. 19
Figura 5 – HPLC: Cromatografia de alta eficiência. ...................................................... 20
Figura 6- Leitura Losartana Potássica (tempo de corrida). Sobreposição das amostras. 34
Figura 7- Leitura do tempo de corrida do Citrato de Sildenafila. Sobreposição das
amostras sobre o padrão. ................................................................................................ 36
Figura 8 - Gráficos de absorbância pelo comprimento de onda do branco e do Padrão. 37
Figura 9 - Gráfico de calibração e valor de comprimento de onda do padrão. .............. 38
Figura 10- Gráfico da absorbância pelo comprimento da amostra de Ceprofen inicial,
resultado do valor de absorbância de Ceprofen. ............................................................. 38
Figura 11 – Leitura do tempo de corrida em minutos de cada ativo presente no
medicamento................................................................................................................... 40
3
LISTA DE TABELAS
Tabela 1- Valores de peso individual dos comprimidos e teores encontrados. .............. 31
Tabela 2- Valores de peso individual dos comprimidos, teores encontrados e a área dos
picos. ............................................................................................................................... 33
Tabela 3 – Número de comprimidos, peso e o teor em porcentagem de Sildenafila
presente em cada comprimido. ....................................................................................... 35
Tabela 4- Valores de porcentagem dos ativos e área dos picos de cada ativo presente no
medicamento................................................................................................................... 39
4
1. INTRODUÇÃO.
Os primeiros conhecimentos sobre medicamentos e drogas vêm desde os
tempos antigos e eram muito utilizados em rituais religiosos, cultos, festas, em caças
entre outros e geralmente com propriedades alucinógenas e/ou afrodisíacas. As matérias
mais utilizadas eram produtos de origem vegetal e minerais (BARREIRO, 2011).
Com o tempo, foram feitos vários estudos sobre estes tipos de produtos e
drogas e a sua atuação no homem. Mas até antes do século XIX a quantidade de
fármacos pesquisados e encontrados não eram em grande escala, isso devido à falta de
tecnologias e estudos mais aprofundados em outros assuntos que se relacionavam a esta
área. A partir do século XX houve uma explosão na descoberta de novos fármacos,
geralmente estas descobertas eram ao acaso. Assim com o desenvolvimento de
tecnologia e técnicas adequadas começou a se desenvolver farmacopeias mais
completas, estudos sobre desenvolvimento de novos fármacos, biodisponibilidade e
bioequivalência, produção em larga escala (época da segunda guerra mundial) e estudos
de mercado (CIPOLLE, STRAND, MORLEY, 2006).
Dentro da indústria se busca produção de medicamentos mais lucrativos,
ou seja, produção de medicamentos para tratamento de doenças mais frequentes. Mas
para a introdução deste produto no mercado, é preciso fazer vários testes durante a
produção de um medicamento, como o controle de qualidade das matérias primas. A
produção do medicamento deve seguir regras e procedimentos que vão facilitar o
trabalho e garantir a produção de medicamentos com resultados adequados e garantir
também a reprodutibilidade destes resultados. Estas regras são previstas e vistoriadas
pela ANVISA (ARAGÃO, 2002).
1
Depois de feito o medicamento é preciso passar pelo Controle de
Qualidade Físico-Químico, onde vão ser feitos testes para determinar se os produtos ou
medicamentos terão as características condizentes com o que é especificado, assim
podendo ser aceito no mercado (NIELSEN, 1978).
A finalidade deste trabalho é mostrar as análises feitas dentro de um
laboratório de Controle de Qualidade Físico-Químico de uma indústria farmacêutica em
medicamentos de forma farmacêutica sólida, mais especificamente em comprimidos,
para que os produtos tenha um alto grau de qualidade, segurança e aceitação do produto
pelo consumidor. Garantindo assim uma alta credibilidade a empresa (TRAISNEL,
GAYOT, 1995).
2
2.
REVISÃO DE LITERATURA
2.1 PRODUÇÕES DE MEDICAMENTOS
2.1.1 HISTÓRICO
O conhecimento das drogas para o tratamento de doenças vem desde a
antiguidade, há anos antes de Cristo. As primeiras drogas encontradas e a maioria das
drogas hoje existentes são de origem vegetal ou desenvolvidas a partir de sínteses
químicas planejadas de produtos naturais e eram geralmente consumidos na forma de
chás ou poções. Povos antigos (3000 a.C.) já tinham um conhecimento sobre a
utilização de algumas plantas e minerais para o tratamento de certos tipos de doenças,
como os chineses utilizavam de algumas plantas para o tratamento da malária, índios
que utilizavam de certas raízes ou plantas onde colocavam estas poções e extratos na
ponta de flechas com a função de imobilização e/ou envenenar suas presas e também
esses produtos eram usados para a cura de diarreias, febre (KOROLKOVAS E
BURCKHALTER, 1982). Outras utilizações eram em rituais religiosos ou festas,
devido a características alucinógenas e ou afrodisíaca, exemplo disso é a planta Papaver
Somniferum, conhecido como uma das plantas mais antigas utilizadas pelo homem (400
a.C.), de onde se extraia o ópio, que por relatos tinham funções de curar dores de
cabeça, utilizado contra asma. Existem drogas que são provenientes de não só de
vegetais, mas também provenientes de fungos, bactérias e sintéticos (BARREIRO,
2011).
Os sais metálicos ou inorgânicos começou a ter indícios de serem utilizados
como drogas no século IV a.C. Foi proposto Hipócrates onde seus ensinos foram
utilizados por praticamente toda a Idade Média (KOROLKOVAS E BURCKHALTER,
1982).
3
Nos anos de 129-199, Galeno, considerado o fundador da Farmácia, divulga
a utilização de extratos vegetais na utilização de cura de doença. As formulações
farmacêuticas que provinha das plantas eram conhecidas como formulas galênicas
(BARREIRO, 2011). As ideias por ele divulgadas predominaram por 1500 anos, onde a
partir do século XV e XVI começaram a surgir os primeiros embriões das farmacopeias
com informações sobre o uso de remédios de origem vegetal. Nos séculos seguintes a
quantidade de fármacos descobertos enriqueceram mais ainda as farmacopeias.
Os conhecimentos sobre a química farmacêutica elevou-se com as
descoberta de que muitos compostos químicos possuem toxidade seletiva em relação a
alguns agentes com função infectante e também começou os rumores sobre a teoria da
chave e fechadura, onde explica o modo de ação destas drogas ou fármacos
(KOROLKOVAS E BURCKHALTER, 1982).
No século XX, a gama de fármacos descobertos foram muito grandes,
relatos históricos indicam que mais de 200 fármacos foram prescritos e começaram a ser
conhecidos neste século. Houve diferentes processos para encontrar novos fármacos,
mas dentre estes, a sorte e o acaso foram um dos principais fatores para descobertas
importantes de novos produtos farmacêuticos e desde o ano de 1950 muitos fármacos já
eram vendidos e/ou comercializados (CIPOLLE, STRAND, MORLEY, 2006).
Um importante ativo que teve o “acaso” como mão chefe foi a Penicilina-G
que foi observado primeiramente por volta de 1896 por Ernest Duchesne, mas na época
a sua caracterização por cientistas não foi possível devido à instabilidade. Mas em 1929
á 1930 isto foi possível por Sir Alexander Fleming, onde foi observado por ele que
placas que foram esquecidas em bancada, apresentavam-se com um número de colônias
em quantidade reduzida, assim foi feito um tratamento destas placas onde foi descoberta
a presença do fungo Penicillum Notatum, observando então suas propriedades
4
antibacterianas, assim descobrindo a penicilina. Mas o isolamento e o teste em animais
foram possíveis por volta de 1940, devido a estudos feitos por Sir Ernst Chain e Lord
Howard Florey (BARREIRO E FRAGA, 2008).
Outros produtos como agentes neuroativos, Sulfas diuréticas, Citrato de
sildenafila
(Viagra),
Mefiprestona
(pílula
do
dia
seguinte),
Ansiolíticos
Benzodiazepínicos, foram os principais fármacos descobertos ao acaso (BARREIRO E
FRAGA, 2008).
Outro processo de descoberta de fármacos muito importante são as drogas
obtidas por metabolismo de outras drogas. Nestes processos foram descobertos alguns
ativos que atuavam no corpo com uma eficácia maior depois de metabolizados, exemplo
disto é o paracetamol que se metabolizava em acetanilida e fenacetina (BARREIRO E
FRAGA, 2008).
Armamentos utilizados durante a Segunda Guerra Mundial, como a
mostarda nitrogenada, foram observados e estudados, pois este poderia ter funções
quimioterápicas. Assim foram descobertos agentes anti-metabólitos e alquilantes
presente na mostarda nitrogenada. (CIPOLLE, STRAND, MORLEY, 2006).
A descoberta de vários fármacos, as intervenções farmacêuticas em vacina,
descoberta de analgésicos aumentaram e muito e melhoraram a qualidade de vida das
pessoas. Os conhecimentos adquiridos até este momento foi conhecido como a primeira
revolução farmacêutica. A segunda revolução farmacêutica e hoje conhecida como
farmacologia contemporânea utiliza-se de isolamentos e caracterização de fármacos
presentes em células animais (CIPOLLE, STRAND, MORLEY, 2006).
5
2.2 PROCESSOS FABRIS
2.2.1 DESCOBERTAS DE FÁRMACOS, TESTES DE EFICIÊNCIA DO
FÁRMACO E INSERÇÃO NO MERCADO
As tendências seguidas por todas as indústrias farmacêuticas é fazer o
direcionamento racional de estudos e investimentos, pesquisas de alto custo e
especialização, restrição do mercado às grandes corporações e por fim fazer pesquisas
de doenças lucrativas como principal alvo (exemplo são os remédios para gripe). Logo
as indústrias podem utilizar de um fármaco já conhecido para começar a produção em
escala de produtos com este ativo ou investem na descoberta de novos fármacos. As
exigências que o novo fármaco deve seguir são: o elevado grau de segurança, ser eficaz
no tratamento da doença ao qual este fármaco foi desenvolvido e deve ser obtido em sua
forma mais pura e seu processo de produção deve ser de fácil reprodutibilidade
(BARREIRO, 2007).
Para o medicamento chegar ao mercado, é preciso passar por várias etapas.
Estas etapas são: descoberta do alvo (ou fármaco em potencial), descoberta do fármaco,
fases pré-clínicas e clínicas e estudos de mercado. Na descoberta do alvo (primeira
etapa) é observado a sua estrutura molecular, sua seletividade e o seu potencial como
fármaco, ou seja, que seu efeito biológico seja eficaz. Assim é feito a validação do
fármaco. A segunda etapa é a descoberta do novo fármaco, onde é feito a modificação
da estrutura deste para otimizar ou melhorar o efeito biológico do fármaco. Então nesta
parte é feito uma formulação, logo o candidato a fármaco passa por testes para ser
observado a sua metabolização, sua toxidade, seletividade. Assim este novo fármaco
pode ser potencializado e dosado. Logo após é feito pesquisas e desenvolvimento de
6
processos, com a função de aperfeiçoar as etapas de síntese (aumento da eficiência,
redução das etapas de síntese) (McCARTHY, FRIZELLE, RICHARD, 2002).
A terceira etapa é a fase pré-clínica, onde vão ser testadas as formulações
propostas em animais (usualmente em ratos). Vão ser feito relatórios, mostrando todos
os efeitos observados nos animais como os efeitos farmacológicos e os ricos
identificados (toxicologia), assim podendo definir qual a melhor formulação e dosagem,
ou seja, aquela que apresentou uma maior eficácia no tratamento da doença proposta
(OLIVA, 2006).
A quarta etapa é a fase clínica onde se divide em três fases. Na primeira fase
é ministrado o medicamento em pacientes saudáveis durante 6 meses, onde vão ser
observado a farmacocinética, ou seja, o que o nosso corpo fez com o medicamento
(como foi absorvido, distribuído, metabolizado e excretado), observando também a
farmacodinâmica, como o fármaco irá atuar no nosso organismo. Na segunda fase são
utilizados voluntários com o tipo de doença que o fármaco irá atuar. O teste feito é
chamado de teste cego, pois os pacientes e os pesquisadores não saberão quem
consumiu o placebo, o fármaco novo e o fármaco de controle. Assim com as
observações feitas neste teste, podem-se fazer algumas correções para aumentar a
segurança do medicamento. A terceira fase se confunde com a segunda fase, mas
utiliza-se um número de voluntários maior. A quarta etapa consiste na inserção e na
aceitação do novo fármaco no mercado. São mandadas todas as observações do fármaco
(suas características benéficas ao homem, toxicologia, dosagem), para órgãos
responsáveis pela aprovação do fármaco. Durante o processo de aprovação são feitos
novos testes para analisar se não falta nenhuma característica que não foi observada nos
testes feitos anteriormente e feito também testes de mercado como a eficácia do novo
7
medicamento em relação a outros medicamentos com a mesma função, o custo deste
novo medicamento (McCARTHY, FRIZELLE, RICHARD, 2002).
2.2.2 PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS NA INDÚSTRIA
A produção de um medicamento sólido (comprimido, comprimido
revestido) passa por vários processos até chegar ao produto final. Os processos
utilizados são a mistura, moagem, secagem e compressão, estes processos são para a
produção de sólidos em pó e formação de comprimidos. Alguns medicamentos passam
por um processo de revestimento (STETSKO, 1983).
O processo de mistura é uma das operações unitárias mais utilizadas dentro
da Indústria farmacêutica, podendo misturar diferentes tipos de pós, onde este serão
misturado e não podem mais serem separados, por isso neste processo toma-se muito
cuidado com as quantidades de matéria prima utilizada para a produção do
medicamento, a densidade, rugosidade e elasticidade dos pós para poder obter um
produto com características adequadas. O tipo de misturador mais utilizado dentro da
indústria farmacêutica é o misturador por lote, onde os misturadores possuem formas
geométricas (duplo cone, cúbico e cilíndrico) e giram sobre um eixo (NIELSEN, 1978).
O movimento de rotação que irá favorecer a mistura de pós. O misturador duplo cone é
o mais visto dentro da produção por sua eficácia no favorecimento e acentuação do
atrito entre partículas e no transporte de partículas. O pó geralmente cai em cascata
dentro destes misturadores, logo a maior eficiência de uma mistura de pó também irá
depender da velocidade de rotação dos misturadores. A velocidade a ser empregada no
misturador irá depender do tamanho das partículas de pó e da cascata produzida por
eles. Geralmente utilizam-se velocidades medianas, pois em velocidade baixas não
produz a cascata adequada e em velocidades altas o pó tende a ficar presa a parede,
8
diminuindo a eficiência do processo de mistura (LACHMAN, LIEBERMAN, KANIG,
2001).
Processo de moagem terá a função de diminuir o tamanho das partículas
sólidas e o tamanho destas partículas é determinado na unidade mesh (10 mesh equivale
a 1346 µm). O tamanho das partículas determina o a classificação da partícula, ou seja,
partículas grosseiras (maior do que 20 mesh), partículas intermediárias (20 a 200 mesh)
e partículas finas (menor que 200 mesh) (LACHMAN, LIEBERMAN, KANIG, 2001).
O processo de moagem como tem a função de reduzir o tamanho destas partículas,
também terá a função de aumentar a superfície de contato destas partículas, facilitando
então o processo de dissolução de um comprimido ou de um pó em um solvente
(LACHMAN, LIEBERMAN, KANIG, 2001). O tipo de moinho a ser escolhido para
esta operação dependerá da natureza do pó obtido no processo de mistura, como a
quantidade de água presente no material, ponto de fusão do pó ou pode depender
também das especificações do produto que se quer obter (LACHMAN, LIEBERMAN,
KANIG, 2001). O tipo de moinho mais utilizado dentro da indústria farmacêutica é o
moinho de martelo, devido a sua versatilidade de redução (reduz em várias escalas),
podendo então ser utilizados para pós-secos ou grânulos úmidos. As velocidades a
serem utilizadas devem ser maiores do que a utilizada no processo de mistura, para
favorecer o processo de moagem (PARROTT, 1975).
Depois da operação de moagem, o material é levado para os secadores, onde
vão retirar quase toda a umidade presente dentro de um produto em processo. Isso
facilitará a eliminação do produto por bactérias, fungos e leveduras. O tipo de secador
mais utilizado são os secadores de leito estático, mais específico, secadores de tabuleiro.
O calor para a secagem deste material é proveniente do vapor d’água e/ou da
eletricidade. Para uma secagem uniforme do material o fluxo de ar é uniforme em todo
9
compartimento do secador (fluxo de ar constante) (LACHMAN, LIEBERMAN,
KANIG, 2001).
Na operação de compressão e consolidação do pó, o material em processo
de produção vai passar por compressores com a função de reduzir e homogeneizar as
partículas em pó. A facilidade deste processo irá depender da natureza dos materiais
presente no pó (LACHMAN, LIEBERMAN, KANIG, 2001). Depois dos testes feitos
com o produto inicial dentro do laboratório de controle de qualidade, o produto é
liberado para outra etapa de compressão, mas agora para a formação do comprimido.
O comprimido é a forma farmacêutica sólida mais utilizada na produção de
remédios isso devido a sua difícil alteração depois de ser formado o comprimido, é fácil
a percepção de alguma alteração que pode ter ocorrido, o transporte de comprimidos é
muito mais fácil em relação a líquidos, o custo de produção é muito menor. A sua
utilização é maximizada, pois se pode administrar nestes comprimidos a quantidade
certa de ativo em cada comprimido, ou seja, facilita ainda mais na hora da utilização do
medicamento, pois cada comprimido já tem a dose certa para o consumidor. Algumas
desvantagens podem ser percebidas na hora do consumo, pois existem alguns
comprimidos amargos, outros podem ser sensíveis ao oxigênio, assim estes fármacos
tende a ser passados para outras formas farmacêuticas (COSTA, LOBO, 1999). O
equipamento de compressão para a formação de comprimidos mais utilizado dentro de
uma indústria farmacêutica é com compressores rotativos. Este equipamento pode ser
programado em questão da força de compressão, a quantidade de alimentação, assim
podendo garantir comprimidos mais homogêneos, uniformidade entre os comprimidos
bem parecidos (SHOTTON, OBIORAH, 1983).
Depois de formado os comprimidos são feitos vários testes para verificar a
resistência mecânica do comprimido, uniformidade, características organolépticas,
10
cortes e ranhuras, biodisponibilidade adequada ao comprimido final. Assim mantendo
toda a uniformidade de um lote de medicamento (SETH, BANDELIN, SHANGRAW,
1980).
O processo de revestimento de comprimidos encarece mais todo o processo
de produção de um medicamento, mas geralmente é preciso da utilização deste processo
devido a várias características que um medicamento pode ter de desagradável ao
consumidor ou o efeito que um medicamento deve ter. A utilização do processo de
revestimento tem o objetivo de marcar o sabor do fármaco ou a cor, controle da
liberação do fármaco (lentamente), proteção do fármaco contra a etapa gástrica
(estômago) para se chegar à etapa entérica. Um revestimento muito utilizado para
mascarar o sabor desagradável de um medicamento, é o revestimento drágea
(revestimento de açúcar). O equipamento utilizado para a formação dos revestimentos
são os sistemas de bacias convencionais, onde se adiciona o medicamento nestas bacias,
fazendo movimento de rotação, depois são adicionados os aditivos que irão fazer o
revestimento do comprimido. Neste sistema de bacias existe aquecimento, o que irá
favorecer para a secagem do revestimento no comprimido (STETSKO, 1983). Logo
após este revestimento, os comprimidos irão passar por testes de dissolução, para ser
observado se os comprimidos irão dissolver conforme o previsto pela empresa.
2.3
ANÁLISES
QUÍMICAS
DENTRO
DO
CONTROLE
DE
QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO
2.3.1 INTRODUÇÃO AO CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO
É a parte das Boas Práticas de Fabricação relacionada à amostragem, às
especificações, aos testes, aos procedimentos de organização, à documentação e aos
procedimentos de liberação, que garantirão que os testes sejam executados e que os
11
materiais não sejam liberados para uso, nem os produtos liberados para venda ou
fornecimento até que a qualidade dos mesmos seja julgada como satisfatória (USP29,
2005).
Controle de Qualidade é o conjunto de operações (programação,
coordenação e execução) com o objetivo de verificar a conformidade de um produto
frente às especificações estabelecidas, ou seja, controle exercido sobre qualquer
processo independentemente do escopo. Controle de qualidade está envolvido no
desenvolvimento de sistemas os quais asseguram que os produtos ou serviços são
projetados e produzidos para ir ao encontro ou superar as expectativas dos usuários
(RDC 17, 2012).
A ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) é o órgão federal
com a função de vistoriar toda uma indústria farmacêutica, desde o processo de
produção até os testes de liberação de produto, fazendo-se também a vistoria de laudos.
E os procedimentos a serem realizados dentro de um laboratório de Controle de
Qualidade Físico-Químico para liberação de produto, são previstas pela farmacopeia
(ARAGÃO, 2002).
2.3.2 CONTROLE DE PROCESSO
São fichas com informações dos tipos de análises que devem ser feitas, para
a aprovação de um produto. Tem como objetivo fiscalizar e possivelmente elaborar
modos de classificação de defeitos, englobamento entre produção e controle de
qualidade para a resolução dos possíveis problemas e defeitos (USP29, 2005).
2.3.3 ANÁLISES DE PRODUTOS EM PROCESSO E PRODUTOS ACABADOS
Os tipos de análises realizadas para garantir a qualidade de um produto são
as análises físicas (peso médio, volume médio, altura, dureza, diâmetro de
12
comprimidos, friabilidade, densidade), onde estes são realizados na própria produção,
testes microbiológicos (controle de qualidade Microbiológico), aspecto, análises de
umidade (método Karl Fischer ou balança de infravermelho), dissolução, uniformidade
e teor de ativo, que são feitos dentro do laboratório de controle de Qualidade FísicoQuímico (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2010).
2.3.3.1 ASPECTO
O teste de aspecto é realizado no produto em processo e produto acabado.
Durante o processo, são verificados: cor, odor, homogeneidade do granulado ou do
produto a granel, se há presença de partículas estranhas, enfim, se o produto está
conforme o especificado. Já no produto acabado, são verificados não só o aspecto do
produto, mas também os materiais de acondicionamento e embalagem (blísters, frascos,
bulas, caixas, tampas, rótulos) (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2012).
2.3.3.2 UMIDADE
Esta análise é feita através do método Karl Fischer como mostrado na
Figura 1, onde a fração de água da substância analisada dissolvida em metanol reage
quantitativamente com a solução anidra de iodo e dióxido de enxofre presente no
reagente titulante de Karl Fischer (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
O fim do consumo d’água pela reação é indicado automaticamente no
display do aparelho, que também emite relatório impresso. O resultado é expresso em
porcentagem e corresponde ao resultado da fórmula abaixo:
Porcentagem de umidade
%
V  F 100
m
onde:
13
V = volume gasto na titulação (ml)
F = fator do reagente de Karl Fischer
m = peso da amostra (mg)
Figura 1 – Aparelho de Karl Fischer
Fonte: http://www.labnews.co.uk/products/category/karl-fischer-titrator/
2.3.3.3 UNIFORMIDADE DE DOSES UNITÁRIAS
Visa determinar a uniformidade de doses unitárias, em formas farmacêuticas
com único fármaco ou com mais de um componente ativo, ou seja, visa verificar se
vários comprimidos de um mesmo lote possuem quantidade de ativo semelhante e
dentro do especificado, geralmente a quantidade de ativo deve estar entre 85 a 115% ou
com um DPR (desvio padrão relativo) menor ou igual a 6. Os resultados são obtidos por
análises
espectrofotométricas
ou
por
análise
instrumental
(cromatografia)
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
A uniformidade das doses unitárias de formas farmacêuticas pode ser
determinada por dois métodos: variação de peso e uniformidade de conteúdo. A
uniformidade de doses unitárias por variação de peso pode ser feita em produtos que
14
possuem quantidade de ativo maior que 25 mg. São geralmente empregados em
comprimidos, onde se pesam 10 amostras, onde estas amostras são pulverizadas e a
partir do resultado do doseamento conforme a metodologia analítica/monografia
individual calculando logo após o conteúdo do componente ativo, assumindo,
distribuição homogênea desse componente (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2012).
Na uniformidade de doses unitárias por conteúdo, é feito a análise das
amostras separadamente, ou seja, comprimido por comprimido e com quantidade de
ativo menor que 25 mg. No caso, pesam-se os 10 comprimidos individualmente e
coloca-se nas vidrarias especificadas na metodologia e fazem-se as diluições
necessárias.
Calculando
o
conteúdo
de
ativo
presente
desse
componente
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2012).
Depois de feitas as análises e calculado a quantidade de ativo em cada
amostra, calcula-se o DPR através da Equação 1 e 2.
(1) S 
 (x

i
 x )2
n -1
,
(2) DPR(%) 
S  100

x
Em que:
S = desvio padrão da amostra
DPR = desvio padrão relativo (desvio padrão expresso em % da média)

X = média dos valores obtidos nas unidades testadas expressas como
porcentagem da quantidade declarada
n = número de unidades testadas
x1, x2, x3
...
xn = valores individuais (xi) das unidades testadas em
porcentagem da quantidade declarada (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
15
2.3.3.4 DISSOLUÇÃO
Visa determinar a porcentagem da quantidade de princípio ativo, declarado
no rótulo do produto, liberado no meio de dissolução, dentro do período de tempo
especificado na metodologia analítica/monografia de cada produto. O teste visa
demonstrar se o produto atende às exigências constantes da metodologia
analítica/monografia do medicamento para comprimidos e cápsulas (YUKSEL,
KANIK, BAYKARA, 2000).
A metodologia mostra todas as informações necessárias para o processo de
dissolução, como o tempo de corrida da dissolução, a quantidade de meio de dissolução
dentro de cada cuba (recipiente onde armazena o meio de dissolução) que pode variar
em 500 mL, 900 mL e 1000 mL (dependendo do produto a ser analisado), o tipo de
dispositivo de agitação (pá, pá com skinker, cesto), o tipo de meio de dissolução,
temperatura geralmente varia de 37ºC ± 0,5ºC e os intervalos em que se deve retirar.
Nestes intervalos de tempo especificados na metodologia analítica/monografia do
produto, retira-se da zona média, entre a superfície do meio de dissolução e a parte
superior dos cestos ou pás, amostra para análise. A menos que especificado na
metodologia analítica/monografia do produto, é preciso repor o volume da amostra
retirado com líquido de dissolução (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2012).
Geralmente as amostras a serem realizadas são coletadas no final do processo, assim é
feita as diluições se especificadas na metodologia analítica/monografia e feita às
análises de teor em espectrofotômetro ou em cromatografia (HPLC-Cromatografia
líquida).
A quantidade de amostra a ser analisada são de 6 comprimidos, isso quando
há apenas uma amostra do lote. Quando a amostra chega ao controle de qualidade
Físico-Químico em frações, a quantidade de amostra a ser analisada dependerá desta
16
quantidade de frações (USP29, 2005).
A quantidade liberada de ativo para que o produto seja aprovado, irá
depender de cada produto. Produtos que possuem etapas gástricas e entéricas,
geralmente deve ter uma quantidade de ativo dissolvida menos que 10% na etapa de
resistência (gástrica) e na etapa entérica irá variar com o produto analisado, mas
geralmente para a aprovação é preciso que a quantidade de ativo seja maior que a
quantidade especificada no método mais 5% (T%+5%). Para produtos de apenas uma
etapa para ser aprovado também deve seguir o critério de quantidade especificada pelo
no método mais 5% (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). Na Figura 2 é mostrado
um tipo de dissolutor usado na indústria farmacêutica.
Figura 2– Dissolutor Hanson.
Fonte: http://www.flowscience.com.br/dissolutor-comprimido-SR8-apre.html
2.3.3.6 DETERMINAÇÃO DO TEOR DE ATIVO PRESENTE NO MEDICAMENTO
Visa determinar a quantidade de princípio ativo presente em uma
determinada amostra, que pode ser realizada através de métodos físico-químicos
(titulação e espectrofotometria) e/ou por métodos instrumentais (cromatografia)
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
17
A determinação de teor por Titulação consiste em um método químico no
qual a substância a ser dosada é dissolvida em solvente específico e posteriormente
tratada com uma solução padronizada específica (titulante), e o ponto de viragem (ponto
que indica o final da reação) sendo determinado instrumentalmente (utilizando pH
metro, por exemplo) ou visualmente com a adição de indicador apropriado, como
mostrado na Figura 3. O solvente, a solução titulante, determinação do ponto de
viragem e os cálculos de quantidade de ativo presente estão descritos na metodologia
analítica/monografia da substância a ser analisada. Os tipos de titulação mais
envolvidos no controle de qualidade Físico-Químico são os métodos de neutralização
(acidimetria ou alcalimetria) e métodos redoxes (JEFFEMY, 2010).
Figura 3 – Titulação
Fonte: http://www.flowscience.com.br/dissolutor-comprimido-SR8-apre.html
A determinação do teor por Espectrofotometria no Ultravioleta e no Visível
tem como princípio a relação proporcional existente entre a luz absorvida e a
concentração da solução da substância a ser analisada. Baseando-se na comparação da
quantidade de luz (radiação) absorvida entre soluções com a mesma concentração,
sendo que uma delas de teor conhecido (solução padrão), quando estas são submetidas à
ação de aparelhagem específica (espectrofotômetro representado na Figura 4). O
18
preparo destas soluções, assim como a região luminosa do espectro eletromagnético
(comprimento de onda) em que devem ser feitas as leituras de absorbância estão
descritos na metodologia analítica/monografia da substância a ser analisadas
(JEFFEMY, 2010).
Figura 4 – Espectrofotômetro UV
Fonte: http://www.fcfrp.usp.br/dcf/laprofar/paginas/lab_infraestrutura.htm
Os métodos cromatográficos compreendem a distribuição de um soluto
entre duas fases – móvel e fixa – atuando a fixa por adsorção, partição, fixação em gel
ou troca iônica. A cromatografia constitui um processo de separação sendo que a
identificação ou determinação quantitativa dos componentes de uma amostra só é
possível quando os métodos cromatográficos são combinados com técnicas apropriadas
de detecção e medida (CHO, 1998).
Tanto
nas
análises
espectrofotométricas
quanto
nas
análises
cromatográficas, são utilizados computadores para identificar e determinar os
resultados, como representado pela Figura 6. Pois os resultados obtidos saíram e forma
de gráficos e dados numéricos, ou seja, os softwares são programados para fazer todos
os cálculos fornecendo os resultados certos de ativo presente em uma amostra
(JEFFEMY, 2010).
19
Nas análises de teor são utilizados 20 comprimidos do lote a ser analisado,
são pulverizados e pesa-se a quantidade de ativo indicado na metodologia
analítica/monografia. A quantidade de ativo presente na amostra deve estar em um
intervalo de 90% a 110% (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2012).
Figura 5 – HPLC: Cromatografia de alta eficiência.
Fonte: http://pharma-qc.blogspot.com.br/2010/05/hplc-operation.html
2.3.4 RASTREABILIDADE
A função da rastreabilidade em uma indústria farmacêutica é de fazer a
organização e a identificação dos produtos, reagentes utilizados, testes feitos. Quando o
produto chega ao setor de controle de qualidade Físico-Químico, este é acompanhado
por uma ficha de controle de processo, onde estão todas as informações das análises que
devem ser feitas para a aprovação do produto. É preciso retirar o método a ser utilizado
para a análise no programa DocNix (programa utilizado por algumas empresas), onde
ficam salvos todos os métodos de análise para os produtos existente e produzidos pela
empresa. Nos métodos de análises, todos os campos devem ser preenchidos conforme a
parte do experimento em que o analista está fazendo. São relatados nos métodos, todos
os reagentes utilizados colocando também seus lotes, fase móvel, entre outros. Depois
das análises feitas e da aprovação do produto é preenchido o campo da ficha de controle
20
de processo (RDC 17, 2012).
Existe um caderno específico para cada tipo de análise, ou seja, análises
físico-químicas, análises instrumentais e dissolução possuem cadernos específicos
ondem vão constar o produto analisado, o lote, início da análise, final da análise, tipo de
análise, nome do analista e data. Estes cadernos devem ser preenchidos quando se
começa algum experimento (RDC 17, 2012). Na sala de balança existem cadernos que
vão indicar quais os produtos pesados, para que tipo de análise se foi pesado amostra e
padrão ou somente amostra.
Para o preparo de soluções existem 3 tipos de cadernos, um para
lançamento do lote, um contendo para soluções reagentes, soluções tampões e
indicadores e um caderno para soluções volumétricas. O caderno de lote consta de data,
nome da solução, nome do analista que fez a solução e o tipo de solução. Nos cadernos
de soluções reagentes, tampões e indicadores e no caderno de solução volumétrica,
contem todas as informações sobre as soluções como os reagentes utilizados,
quantidades, lote e marca do produto (RDC 17, 2012).
Cada tipo de solução preparada tem um tipo de etiqueta, para facilitar o
trabalho do analista. Soluções reagentes são identificados com etiquetas verdes
(validade de 3 meses), soluções tampões são identificadas com etiquetas azuis (validade
de 1 mês), soluções indicadoras são identificadas com etiquetas rochas (validade de 6
meses) e soluções volumétricas são identificadas com etiquetas amarelas (refatoração
em 3 meses) (RDC 17, 2012).
21
3.
MATERIAIS E MÉTODOS
Este trabalho foi desenvolvido durante o estágio realizado em uma Indústria,
localizada em Anápolis/GO no Distrito Agroindustrial de Anápolis (DAIA) durante o
período de 08 de agosto de 2011 a 20 de dezembro de 2011, onde se procurou relatar as
atividades desenvolvidas dentro da indústria farmacêutica, mas especificamente, dentro
do laboratório de Controle de Qualidade Físico-Químico e procurou-se descrever os
objetivos dos Procedimentos do Sistema de Qualidade, procedimentos operacionais para
a obtenção de medicamentos de forma sólidas (comprimidos no caso deste estudo) de
alta qualidade, assim podendo ser liberado para a venda no mercado.
Os procedimentos mostrados neste trabalho, foram retirados do programa
DocNix (programa de rastreabilidade de métodos analíticos, utilizado por algumas
empresas), que possui a função de armazenar todos os métodos analíticos de
medicamentos existente na indústria.
Os medicamentos que foram analisados são
alguns no processo de compressão como a Losartana Potássica, Dipirona Sódica, alguns
no processo de revestimento como o Citrato de Sildenafila, depois do processo de
blistagem como a Dipirona + Cafeína + Isometepteno Mucado e também no material
granulado como o caso do Ceprofen.
3.1 MATERIAIS E REAGENTES
- Balança analítica Shimadzu modelo AY220;
- Banho semi-analítica Metler Toledo PB 303 – S;
- Banho de ultrassom Unique USC 1450;
- Capela de Exaustão Designs;
- Cubetas Espectrofotométricas de quartzo de 1 cm Hellma;
22
- Espectrofotômetro Shimadzu UV-160 1 PC;
- Microcomputador;
- Padrões de Referência USP, Sigma e PBritânica;
- Karl Fischer Orion AF8;
- pHmetro Ω Orion;
- Reagentes Analíticos
- Software UV – 160 1PC;
- Vidrarias Volumétricas de Laboratório Calibradas;
- Purificador de Água Milli – Q;
- Dissolutores: HANSON SR-8 PLUS;
- Cromatógrafos: HPLC Merck, UPLC Merck;
- Millex 0,45 cm ou 0,22 cm;
- Seringas;
- Pipetas de pastour;
- HCl 0,1 M
- Ácido Acético Glacial PA
- Solução indicadora de Amido
- Metanol
- Ácido Fósfórico
- H2O de milli-Q
- Solução volumétrica de Iodo 0,05 M
23
- Tampão de Acetato de Amônia 0,2N
- Acetonitrila
- Tampão de fosfato Monobásico 0,05N
- Tampão de Hexanossulfonato de Sódio
- Trietilamina
- Dipirona Comprimido de 1,0 g
- Losartana Potássica antes do revestimento 50 mg
- Citrato de Sildenafila comprimido revestido de 50 mg
- Ceprofen de 50 mg
- Dipirona 300 mg + Cafeína 30 mg + Mucato de Isometepteno 30 mg
3.2 MÉTODOS
3.2.1 ASPECTO
Para o teste de aspecto, foi observado se Dipirona sódica, Citrato de
Sildenafila, Losartana Potássica, Dipirona + Cafeína + Isometepteno Mucado possuía
um material granulado (pó) de coloração branca, sem a presença de grânulos escuros e
foi observado também se o material granulado de Ceprofen possuía uma coloração
amarelada, com grânulos finos e sem a presença de grânulos escuros.
24
3.2.2 UNIFORMIDADE DE DOSES UNITÁRIAS
3.2.2.1 UNIFORMIDADE POR PESO (DIPIRONA COMPRIMIDO DE 1,0 G)
Nas condições gerais e analíticas utilizou-se solução volumétrica de Iodo
0,05M, solução indicadora de amido, de vidrarias volumétricas, ponto de viragem para
cor azul e cada mL de iodo gasto equivale a 17,57 mg de Dipirona.
No preparo da amostra pesou-se 20 comprimidos e estabeleceu-se o peso
médio, logo após a amostra foi pulverizada e pesou-se o equivalente a 250 mg de
Dipirona. A amostra foi transferida para um erlenmeyer de 250 mL e adicionou-se
também 25 mL de água de Milli-Q e 5 mL de ácido acético glacial. Homogeneizou-se a
solução e logo após foi adicionado 1 mL de solução indicadora de amido. Esta solução
então foi titulada com uma solução volumétrica de Iodo 0,05M em temperatura abaixo
de 15°C (utilizou-se banho de gelo).
Os cálculos feitos para a massa que foi pesada de amostra foi
representada pela Equação 3.
(3) m 
Pm  mt
me
Onde,
m= Massa real pesada
mt= quantidade de ativo pesado
me= quantidade de ativo do comprimido especificado pela empresa
Pm= peso médio dos comprimidos.
Os cálculos onde se determinou a quantidade em porcentagem de ativo
presente na amostra foi representada pela Equação 4.
25
(4) X 
VG  FC 17,57mg 100
250mg
Onde: X= % de Dipirona na amostra;
VG= Volume Gasto de Iodo em mL;
FC= Fator de correção da solução de Iodo;
17,57 mg= Quantidade em mg de ativo que equivale a cada mL de titulante;
250 mg= Quantidade de princípio ativo na Amostra.
3.2.2.2 UNIFORMIDADE
POR
CONTEÚDO (LOSARTANA POTÁSSICA
ANTES DE REVESTIDO
50 MG)
Nas condições gerais, analíticas e cromatográficas utilizou-se vidrarias
volumétricas e solventes grau HPLC (cromatografia líquida), a concentração de trabalho
foi de 0,5 mg/mL. No equipamento de análise (HPLC) utilizou-se uma coluna Xterra;
C-18; 5µm (4,6 x 250 mm), com um detector UV em um comprimento de onda de 254
nm, fase móvel que foi utilizada era de Metano, Água, Ácido Fosfórico nas proporções
de 60:40:0,5 respectivamente, o diluente dos comprimidos foi a própria fase móvel,
fluxo que utilizado foi de 1mL/minuto, volume de injeção de 10µL, a temperatura da
coluna de 40°C com um tempo de corrida da amostra e padrão foi de 10 minutos.
Para o preparo da substancia química de referência, pesou-se o equivalente a
50,0 mg de Losartana Monopotássica padrão e transferiu-se para um balão volumétrico
de 100 mL e completou-se com a fase móvel. Levou-se a solução para o ultrassom até a
completa solubilização do padrão. Logo após filtrou-se a solução em millex de 0,45 µm
diretamente em vial de 2 mL. Levou-se o padrão para análise em HPLC.
Já no preparo da amostra pesou-se e anotou-se o peso de 10 comprimidos e
os comprimidos foram transferidos individualmente para balões volumétricos de 100
26
mL. Completou-se o volume com fase móvel e os balões foram levados para o
ultrassom até solubilização total do comprimido. As soluções então foram filtradas em
millex de 0,45 µm diretamente em vials de 2 mL. Levaram-se os vials para leitura em
HPLC.
Para o cálculo da quantidade de da substancia química de referência que
foi pesado e transferido para o balão volumétrico, foi utilizado a Equação 5.
(5) m 
mt  100%
Po
Onde,
m= massa de padrão secundário que deve ser pesada
mt= massa de padrão indicada para ser pesada pelo método
100%= padrão puro
Po= potencia do padrão secundário
3.2.3 DISSOLUÇÃO (PORCENTAGEM DISSOLVIDA DE SILDENAFILA EM
COMPRIMIDOS DE 50 MG).
Nas Condições gerais, analíticas e cromatográficas utilizou-se de vidrarias
volumétricas, solventes de grau HPLC. Utilizou-se no dissolutor Ácido Clorídrico 0,1N,
com um volume de 900 mL em cada cuba, o aparato utilizado foi a pá, o tempo de
dissolução foi de 45 minutos a 37°C, com uma concentração de trabalho de 0,055
mg/mL. No equipamento de análise (HPLC) utilizou-se uma coluna Xterra; C-18; 5µm
(4,6 x 250 mm), com um detector UV/VIS, em um comprimento de onda de 295 nm,
fase móvel utilizada foi de tampão de Acetato de Amônio 0,2M e acetonitrila na
proporção 50:50 respectivamente, o diluente dos comprimidos é HCl 0,1N, fluxo que
27
utilizado foi de 1mL/minuto, volume de injeção de 10µL, a temperatura da coluna entre
20°C a 30°C e o tempo de corrida de cada amostra e do padrão de 10 minutos.
No preparo da substancia química de referência, pesou-se o equivalente a
38,9 mg de Citrato de sildenafila padrão e transferiu-se para um balão volumétrico de
50 mL e completou-se o volume com Ácido Clorídrico 0,1N. A solução foi levada para
o ultrassom por 10 minutos até a solubilização total do padrão, logo após, foi pipetado 5
mL desta solução e foi transferida para um balão volumétrico de 50 mL e foi
completado o volume com Ácido Clorídrico 0,1N. Filtrou-se a solução em millex de
0,45 µm diretamente no vial e foi levada para a análise em HPLC.
No preparo da amostra pesou-se 6 comprimidos e anotou-se os pesos, foi
observado se as cubas contendo o meio de dissolução estavam a 37°C. Colocaram-se os
comprimidos em cada cuba e começou-se a dissolução. Após o tempo de dissolução
decorrido foi coletada a amostra com seringas de 10 mL e filtrou-se a solução em millex
de 0,45 µm diretamente nos vials. Levaram-se as amostras para análise em HPLC. Para
a quantidade de padrão secundário que foi pesado, utilizou-se a Equação 5.
3.2.4 TESTE DE TEOR DE ATIVO PRESENTE NO MEDICAMENTO
3.2.4.1 TEOR INICIAL (CEPROFEN 50MG)
As condições gerais e analíticas foram utilizadas vidrarias volumétricas
calibradas, utilizou-se também um padrão secundário para comparação com as amostras
que foram preparadas. O método que foi utilizado para a análise foi a espectrofotometria
UV com um comprimento de onda de 254 nm com uma concentração de trabalho de
0,01 mg/mL e metanol foi utilizado com diluente de nossa amostra e do padrão e
também foi utilizado com o branco na leitura espectrofotométrica.
28
Para o preparo da substancia química de referência pesou-se o equivalente a
12,5 mg de Cetoprofeno padrão onde este foi transferido para um balão volumétrico de
50 mL e completou-se o volume com metanol. Esta solução foi levada para o ultrassom
até a solubilização total do padrão. Depois de solubilizado foi transferido, com ajuda de
uma pipeta, 1 mL da solução para um balão volumétrico de 25 mL e completou-se com
metanol, foi feita a homogeneização e logo após feito a leitura.
Para o preparo da amostra pesou-se o equivalente a 25 mg de Cetoprofeno e
este foi transferido para um balão volumétrico de 50 mL, completou-se o volume com
metanol e a solução foi levada para o ultrassom até a solubilização total. Depois de
solubilizado a amostra este foi filtrado em um papel de filtro faixa preta e foi coletado
deste filtrado com uma pipeta, 1 mL e foi transferido para um balão de 50 mL e o
completou-se o volume com o metanol. A solução foi homogeneizada e foi feita a
leitura da amostra.
Antes da leitura da amostra e do padrão, foi feita a leitura do branco
(metanol foi utilizado como branco) para que não houver a interferência do metanol na
leitura.
As massas de amostra e padrão pesadas foram calculadas pela Equação 3 e 5
respectivamente.
3.2.4.2 TEOR FINAL (DIPIRONA 300 MG + CAFEÍNA 30 MG + MUCATO DE ISOMETEPTENO
30 MG)
Nas condições gerais, analíticas para a análise foi utilizado vidrarias
volumétricas, solventes grau HPLC, utilizou-se padrões secundários. A concentração de
trabalho que foi utilizado: Dipirona [1,2]; Cafeína [0,12]; Mucato de Isometepteno
[0,12].
29
Para o sistema cromatográfico utilizou-se uma coluna Symmetry C-8, 5µm
(4,6x250nm), o detector que foi utilizado foi o UV 2487; Comprimento de onda
(275nm-350nm-195nm), utilizou-se como fase móvel um Tampão de Fosfato de
Potássio Monobásico 0,07M: Acetonitrila : Tampão Hexanossulfonato de Sódio 0,007M
: Trietilamina (750:250:25:15 respectivamente), o fluxo de entrada de amostra foi de 0,8
mL/min, o volume de injeção 5 µL, a temperatura da coluna foi de 25±5°C e o diluente
utilizado foi Ácido Clorídrico 0,1N. A ordem de eluição e mudança de comprimento de
onda foi em primeiro Dipirona (4 minutos), Cafeína (5,2 minutos) e Mucato de
Isometepteno (7,3 minutos).
No preparo da substancia química de referência pesou-se o equivalente a
300 mg de Dipirona, 30 mg de Cafeína, 30 mg de Mucato de Isometepteno e transferiuse os três padrões para um balão volumétrico de 250 mL e completou-se o volume com
HCl 0,1N e levou-se para o ultrassom até
solubilização total do padrão.
Homogeneizou-se a solução e filtrou-se em millex 0,45 µm em vials de 2 mL.
No preparo da amostra pesou-se 20 comprimidos e foi estabelecido o peso
médio. Trituraram-se os comprimidos e pesou-se o equivalente a um peso médio (300
mg de Dipirona; 30 mg de cafeína e 30 mg de mucato de isometepteno). Foi transferido
para um balão volumétrico de 250 mL e foi adicionado HCl 0,1N e levou-se para o
ultrassom até a solubilização total da amostra. Homogeneizou-se esta solução foi
filtrada em millex de millex 0,45 µm em vials de 2 mL.
As massas de amostra e padrão pesadas foram calculados pela Equação 3 e
5 respectivamente.
30
4.
RESULTADOS E DISCUSSÕES
4.1 ASPECTO
Os medicamentos analisados (Losartana Potássica, Dipirona Sódica, Citrato
de Sildenafila e Dipirona + Cafeína + Isometepteno Mucato) apresentam um pó de cor
branca, onde as amostras não apresentaram nenhuma presença de partículas estranhas,
sem presença de grânulos coloridos e escuros e o Ceprofen apresenta um pó de cor
amarela, um granulado fino e sem a presença de partículas estranhas e grânulos
coloridos. Logo o resultado está conforme o indicado no controle de processo destes
produtos.
4.2 UNIFORMIDADES DE DOSES UNITÁRIAS
4.2.1 UNIFORMIDADE POR PESO (DIPIRONA EM COMPRIMIDOS DE 1G)
Está representado na Tabela 1 o peso individual dos comprimidos pesados e
apresentando os valores de teor que possivelmente pode estar contido em cada
comprimido.
Tabela 1- Valores de peso individual dos comprimidos e teores encontrados.
n° de comprimidos e a
média
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Xm
Peso individual
(mg)
1218
1204
1197
1220
1226
1207
1185
1189
1194
1211
1205
Teor de
ativo (%)
100,83
99,67
99,1
100,99
101,48
99,92
98,43
98,43
98,84
100,25
99,79
31
A massa de amostra pesada e transferida para o balão foi calculada
utilizando-se da equação 3, e o valor de massa pesada foi de 301,25 g.
O volume gasto de solução volumétrica de Iodo 0,05M para a titulação da
Dipirona foi de 13,5 mL e o fator de correção da solução é de 1,052, assim foi
calculado, usando a equação 4, a quantidade de ativo em porcentagem média presente
no peso médio obtendo-se um valor de 99,79%.
A quantidade encontrada de ativo dentro do peso médio e os pesos
individuais foram colocadas em uma planilha, onde são feito os cálculos
automaticamente gerando assim o resultado da porcentagem de ativo presente em cada
comprimido.
O resultado encontrado está dentro dos parâmetros previstos pela
farmacopeia e pelas normas da empresa. A quantidade de ativo deve estar entre 85 a 115
% e a quantidade de ativo encontrada foi de 99,79%, ou seja, apresenta um resultado
ótimo e preciso (valores de teor não variam muito de comprimido para comprimido). O
resultado pode ser considerado também exato, pois a média dos resultados está próxima
de 100% (diferença de 0,21). Logo o lote de Dipirona foi aprovado e liberado para a
etapa de blistagem e depois ser feita a análise de teor final
Foi observado durante a análise que quando mais próximo do ponto de
viragem, a coloração da solução durava um tempo para voltar ao normal. Como o
resultado não se apresentou muito diferente ao proposto pelo método, mostra que os
erros na preparação da amostra foram mínimos.
32
4.2.2 UNIFORMIDADE POR CONTEÚDO (LOSARTANA POTÁSSICA EM
COMPRIMIDOS 50 MG)
O potencial do padrão secundário é de 98,9%, logo, massa de padrão que
foi pesada e transferida para o balão, foi calculada utilizando-se a equação 5, logo, a
quantidade pesada de padrão foi de 50,6 mg.
Os resultados encontrados na análise de HPLC estão representados na
Tabela 2 e na Figura 6.
Tabela 2- Valores de peso individual dos comprimidos, teores encontrados e a área dos
picos.
n° comprimidos
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Xm
Peso (mg)
124,2
123,5
123,9
123
124,7
125,4
124,8
123,9
124,9
124,7
124,3
Teor de ativo
(%)
103,6
105,8
104,1
103,8
102,8
102,1
99,9
99,9
102,9
103,5
102,84
Área dos picos
7618747,2
7781619,1
7654051,9
7635028,5
7557080,9
7511415,9
7346775,8
7348038,8
7570148,1
7613913,1
7563681,93
33
Figura 6- Leitura Losartana Potássica (tempo de corrida). Sobreposição das amostras.
Para o procedimento de uniformidade de doses unitárias (uniformidade por
conteúdo) da Losartana Potássica, o teor presente deve estar em um intervalo de 85% a
115%. Como se pode observar nos resultados à média é de 102,84%, o que atende as
normas seguidas pela empresa e previstas pela farmacopeia, a uniformidade por
conteúdo da Losartana Potássica foi aprovado na análise. Observa-se uma quantidade de
ativo está bem próximo de 100% e a uma pequena variação entre os resultados de teor
apresentados por cada comprimido no teste de uniformidade, mesmo assim os
resultados não são tão exatos por se espera um teor perto de 100% e possui uma
variação de 2,84% e também não são tão precisos devido a grande variação entre os
resultados de ativo de cada comprimido, mas ainda os resultados apresentam-se dentro
dos parâmetros de aprovação. O desvio padrão foi calculado utilizando-se da equação 1
e 2, logo, o valor de desvio padrão apresentado pela análise foi de 1,777. Um desvio
padrão relativamente baixo, resultado pequena variação entre os resultados.
As possíveis causas para a pequena variação da porcentagem de teor de
ativo pode ser no próprio comprimido, onde este pode não ter sido dissolvido nas
mesmas proporções, quantidade de ativo menor ou maior presente em cada comprimido,
erros mecânicos como a quantidade de reagente colocada, aferição do menisco, a
34
quantidade da injeção de amostra dentro do aparelho de cromatografia líquida de alta
eficiência, presença de bolhas nas amostras, assim podendo interferir no resultado de
nossa análise.
4.3 DISSOLUÇÃO (CITRATO DE SILDENAFILA 50 MG)
O padrão secundário de Citrato de Sildenafila possui uma potencia de
98,76%, logo a massa de padrão pesada foi calculada utilizando-se a equação 5.
Então a quantidade pesada de padrão secundário que foi transferido para o
balão de 50 mL foi de 39,4 mg e após as diluições, o padrão foi utilizado para a
calibração, ou referencia. Os resultados das análises nas amostras estão representados na
Tabela 3 e na Figura 7.
Tabela 3 – Número de comprimidos, peso e o teor em porcentagem de Sildenafila
presente em cada comprimido.
n° de
comprimidos
1
2
3
4
5
6
Xm
Teor de
Peso (mg) ativo (%)
321,2
112,7
312,5
96,5
317,1
113,1
310,9
108,2
322,4
110,6
322,7
114,2
317,8
109,21667
Área dos picos
578.720
495.614
580.961
555.655
569.063
586.228
561.040
35
Figura 7- Leitura do tempo de corrida do Citrato de Sildenafila. Sobreposição das
amostras sobre o padrão.
Para o procedimento de dissolução da Sildenafila o teor presente não
poderia ser menor ou igual a 70%+5 (ou seja, não pode ser menor do que 75%). Como
se pode observar nos resultados à média 109,22%, o que atende as normas seguidas pela
empresa e previstas pela farmacopeia, logo a dissolução de Citrato de Sildenafila foi
aprovada. Observa-se uma quantidade alta de ativo e uma grande variação entre os
resultados de teor apresentados por cada comprimido no teste de dissolução assim os
resultados não são tão exatos por se espera um teor perto de 100% e possui uma
variação de 9,22%e também não são tão precisos devido a grande variação entre os
resultados em cada cuba, mas ainda os resultados apresentam-se dentro dos parâmetros
de aprovação. O desvio padrão foi calculado utilizando-se a equação 1 e 3, o valor
apresentado pela análise foi de 6,027. Um desvio padrão relativamente alto, resultado da
grande variação dos resultados.
A variação nos resultados depende de vários fatores como a não
homogeneidade da temperatura das cubas, erro de pesagem do padrão (balanças
analíticas com grande variação), rotação inadequada para o processo. Mas um fator que
pode relevar estes resultados são as maneiras que ocorreram à produção do comprimido,
36
pois uns podem ter uma maior quantidade de ativo do que outros, o revestimento pode
ter suportado mais a dissolução em um comprimido do que em outros.
4.4 TESTES DE TEOR DE ATIVO PRESENTE NO MEDICAMENTO
4.4.1 TEOR INICIAL (CEPROFEN 50 MG)
O núcleo teórico da amostra (peso medido pela própria produção, peso
médio de amostragem coletada) é de 0,250 g e o potencial do padrão de cetoprofeno é
de 99,5%, logo massas pesadas de amostra e padrão utilizando-se da equação 3 e 5
respectivamente foram de 0,125 g e 12,6 mg respectivamente.
Uma observação a ser feita é que Pm neste caso, significa o valor do núcleo
teórico do produto inicial.
O resultado obtido na análise de teor inicial de Ceprofen está representado abaixo nas
Figuras 8, 9 e 10.
Figura 8 - Gráficos de absorbância pelo comprimento de onda do branco e do Padrão.
37
Figura 9 - Gráfico de calibração e valor de comprimento de onda do padrão.
Figura 10- Gráfico da absorbância pelo comprimento da amostra de Ceprofen inicial,
resultado do valor de absorbância de Ceprofen.
Para o procedimento de teste de teor inicial o valor de ativo deve se
apresentar em um intervalo de 90% a 110%, mas o para o Ceprofen os valores de ativo
devem ser entre 92,5% a 107,5%, isso ocorre por ser um tipo de medicamento
controlado (tarja preta), ou seja, um medicamento de portaria 344. O valor de ativo de
cetoprofeno encontrado na amostra é de 105,47%, ou seja, o medicamento está dentro
do parâmetro de aprovação da empresa e da farmacopeia. Observa-se que o resultado
não é tão exato, pois considerando que a quantidade ideal seria de 100%, existe uma
variação então de 5,47.
38
As possíveis causas para esta variação de resultado pode ser por erros
mecânicos como a pesagem de padrão (menor quantidade do que a calculada) ou
pesagem da amostra (quantidade maior do que a calculada), a concentração dos
reagentes utilizados, aferição errônea de menisco. Pode ter ocorrido também, que na
produção do pó a quantidade de matéria a ser colocada para formar o medicamento
inicial foi um pouco alta.
4.4.2 TESTE DE TEOR FINAL ATIVO (DIPIRONA 300 MG+ CAFEÍNA 30 MG+
ISOMETEPTENO MUCATO 30 MG)
O valor do potencial dos ativos de Dipirona, Cafeína e Isometepteno
Mucato são de 99,33%, 100,10% e 99,6% respectivamente, assim as quantidades pesada
de padrão e transferidos para o balão volumétrico especificado pelo método foi
calculado utilizando-se a Equação 5.
O peso médio dos comprimidos contendo estes ativos pesados é de 0,8293
g, logo foi pesada esta quantidade de produto, pois foi o especificado pelo método. Os
resultados obtidos estão presentes na Tabela 4 e na Figura 11.
Tabela 4- Valores de porcentagem dos ativos e área dos picos de cada ativo presente no
medicamento.
Ativos
Dipirona
Cafeína
Isometepteno Mucato
Teor de ativo (%)
101,5
103,4
95,4
Área dos picos
5548315,9
1820840,2
1044743,9
39
Figura 11 – Leitura do tempo de corrida em minutos de cada ativo presente no
medicamento.
Para o teste de teor final em cromatografia líquida de alta eficiência
(HPLC) os valores de ativos devem-se apresentar no intervalo de 90% a 110%. O
medicamento analisa possui os ativos dentro deste parâmetro, logo o medicamento pode
ser considerado aprovado, assim como é um produto final o lote aprovado pode ser
liberado para a venda para o mercado. Os valores de ativo estão próximos de 100%,
existindo uma pequena variação, mas nada que leve a reprovação do produto.
As causas para esta variação na porcentagem do teor pode ter sido por erros
mecânicos, ou seja, na hora da pesagem dos ativos de dipirona (quantidade maior que a
calculada), cafeína (quantidade maior que a calculada) e isometepteno mucato
(quantidade menor a calculada), a solubilização dos ativos em HCl 0,1 podem ter sido
maior nos casos da cafeína e da dipirona e menor no isometepteno mucato. Aferição do
menisco pode ser outro tipo de erro que foi cometido durante a análise, volume de
injeção da amostra, fluxo ou quantidade de bolhas.
40
5.
CONCLUSÃO
Os resultados obtidos nos testes de aspecto, de dissolução, uniformidade
em doses unitárias (por peso e por conteúdo), de teor inicial e final são aceitáveis, visto
ao que se diz na metodologia analítico-monográfica (farmacopeia e as normas previstas
pela empresa). Através destes resultados pode-se perceber o quanto é importante seguir
os métodos de controle de qualidade físico-químico de formas farmacêuticas sólidas
(comprimidos) minunciosamente, assim irá assegurar que o medicamento a ser vendido
no mercado posteriormente, tenha um alto grau de qualidade e segurança e aceitação do
produto pelo consumidor, gerando então uma alta credibilidade a empresa.
Diante as considerações feitas, para fazer a otimização no processo de
aprovação do produto é preciso ler os procedimentos e métodos a ser empregado nas
análises, utilizar vidrarias corretas e calibradas, aferir menisco corretamente, conversar
com outros analistas para discutir as possíveis causas de erros ou variações de
resultados, assim podendo-se elaborar formas mais adequadas de resolução de
problemas.
Pelo o relatado, o emprego de forma correta de trabalho dentro de uma
empresa, como no preenchimento de laudos, testes feitos e analisados, utilização de
materiais adequados, facilitará muito o trabalho na questão de padronização de testes,
rapidez na liberação de laudos e produtos e garantia de qualidade de medicamentos e a
fiscalização feita pela ANVISA anualmente é muito mais facilitada, com toda
documentação preenchida corretamente.
41
6.
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