UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR
Resistência Bacteriana a Antibióticos: O problema da Tuberculose Multiresistente.
Mestranda: Luita Nice Café Oliveira
Orientador: Dr. Fabrício Rios Santos
RESUMO
O fenômeno de resistência bacteriana aos antibióticos é observado desde a descoberta do
primeiro antibiótico, a penicilina, por Alexander Fleming em 1929
(1)
. A ampla utilização de
diferentes agentes e formas inapropriadas de uso e indicação possibilitaram maior seleção
(2)
de cepas multiresistentes
. O mecanismo de resistência bacteriana pode ser intrínseco
(natural) ou adquirido. Na resistência natural a bactéria possui em seu genoma o código
genético da resistência, enquanto que na resistência adquirida à resistência é obtida
através de mutações espontâneas. Entre os microorganismos de relevância clínica em
humanos, destaca-se a espécie Mycobacterium tuberculosis, causador da tuberculose. A
tuberculose é uma das doenças transmissíveis mais antigas sendo relatada em registros
arqueológicos de povos da antiguidade. Seu quadro clínico acomete mais freqüentemente
os pulmões e quando não tratada rapidamente leva à sepse e morte. Atualmente cerca de
1/3
da
população
mundial
está
infectada
pelo M.
tuberculosis, ainda
que
assintomaticamente. A doença pode causar cerca de dois milhões de mortes no mundo por
ano e o Brasil apresenta-se no ranking como o 18° país com maior incidência de
tuberculose no mundo
(3)
. O tratamento padrão é feito com pelo menos 4 antibióticos,
sendo oficialmente indicadas a isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol, por no
mínimo 6 meses. A existência de bactérias resistentes a pelo menos duas drogas
(rifampicina e isoniazida) classifica a tuberculose como multiresistente (TBMDR). Somente
no ano de 2008 a TBMDR matou cerca de 15.000 pessoas no mundo. O principal gene
envolvido no mecanismo de resistência a isoniazida é o katG, responsável por produzir a
enzima catalase-peroxidase que ativa o fármaco inibindo a síntese da parede celular
(4).
Cerca de 80% de suas mutações estão no códon 315, onde há a troca aminoacídica de
uma serina por uma treonina(5). Existem ainda outros genes associados à resistência a este
antibacilar, nomeadamente: o gene inhA, cujo produto gênico é uma enoil-ACP redutase e
que constitui o alvo primário da isoniazida
(6)
. A resistência a rifampicina ocorre no
gene rpoB que codifica a subunidade β da RNA polimerase, impedindo assim a transcrição
bacteriana numa região central bem definida de 81 pb
(7)
. Pelo menos 96% dos isolados
clínicos resistentes apresentam mutações nesta região, o que facilita a caracterização da
resistência.(8). A despeito do progresso tecnológico alcançado, o diagnóstico da TBMR é
demorado pelo tempo exigido nas metodologias atuais e por limitações e inconsistências
nos testes de sensibilidade. As principais conseqüências do atraso na detecção da
resistência são os aumentos na incidência de casos de TBMDR onde os pacientes
permanecem transmitindo a doença por um maior período de tempo há uma taxa de
mortalidade superior, uma taxa de cura mais baixa, e a necessidade de tratamento
individualizado utilizando de complexos com drogas de 2ª linha com alta toxicidade e
elevados custos.
(9)
A grande dificuldade no controle da TBMDR reside na falha de um
diagnóstico precoce. A necessidade do desenvolvimento de diagnóstico rápido e seguro
são de extrema importância para a diminuição da incidência de TBMDR.
REFERÊNCIAS
1. Organização Mundial de Saúde. Global Tuberculosis Control: Surveillance, planning and
financing (WHO/HTM/TB/2008.393), 2008.
2. CAMPOS, Hisbello S; The diagnosis of tuberculosis. Journal of Pneumology, 2006.
3. Hijjar MA, Procópio MJ, Freitas LMR AJ et al . Epidemiology of tuberculosis in the world,
Brasil and Rio de Janeiro. J Pneumology, 2005.
4. Höfling CC, Pavan EM, Giampaglia CMS, Ferrazoli L, Aily DCG, Albuquerque DM et al.
Prevalence of katG Ser315 substitution and rpoB mutations in isoniazid-resistant
Mycobacterium tuberculosis isolates from Brazil. Int J. Tuberc Lung Dis, 2005.
5. BOSTANABAD, Saeed Zaker et al. Detection and frequency of mutation in the rpoB gene
of Mycobacterium tuberculosis isolates from patients with active Pulmonary Tuberculosis
in different regions of Tehran City. Reviews in Infection, 2010.
6. SILVA Márcia Susana N. et al. Mutations in katG, inhA, and ahpC Genes of Brazilian
Isoniazid-Resistant Isolates of Mycobacterium tuberculosis. Journal
of
Clinical
Microbiology, 2003.
7. VALIM Andréia Rosane M. et al. Mutations in the rpoB Gene of Multidrug-Resistant
Mycobacterium tuberculosis Isolates from Brazil. Journal of Clinical Microbiology, 2000.
8. YUE Jun et al. Mutations in the rpoB Gene of Multidrug-Resistant Mycobacterium
tuberculosis Isolates from China. Journal of Microbiology, 2000.