Sílica e Câncer de Pulmão
Situação Atual
Ubiratan de Paula Santos
Divisão de Doenças Respiratórias do Instituto do
Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da FMUSP
[email protected]
Incidência e Mortalidade por Câncer
Brasil/ INCA - 2000
Localização
casos novos
óbitos
• Mama
28340
8245
• Pulmão
20082
14552
• Estômago
19860
10700
• Colo do útero
17251
3606
• Próstata
14830
6850
• Cólon e reto
13473
6725
• Boca
10890
3077
Total
284205
113959
Incidência e Mortalidade por Câncer
(sexo masculino)
Localização
Brasil/ INCA - 2000
casos novos
óbitos
• Próstata
14830
6850
• Pulmão
14460
10290
• Estômago
13680
7090
• Boca
8282
2471
• Cólon e reto
7399
3162
138755
61522
Total
Incidência e Mortalidade por Câncer
(sexo feminino)
Localização
casos novos
Brasil/ INCA - 2000
óbitos
• Mama
28340
8245
• Colo do útero
17251
3606
• Estômago
6180
3610
• Cólon e reto
6074
3563
• Pulmão
5622
4232
145450
52437
Total
Câncer de Pulmão - Incidência padronizada por idade,
sexo e ano / 100000 hab., Cidade de São Paulo
50
40
30
masculino
feminino
20
10
0
1969 1973 1978 1983 1988 1993
MS/Brasil, 1999
Doenças relacionadas à
exposição à Sílica
•
•
•
•
•
Silicose
Silicotuberculose
Limitação crônica ao fluxo aéreo
Doença pleural benigna
Doenças autoimunes - artrite reumatóide,
esclerodermia, Wegener
• Insuficiência renal
• Doenças cardiovasculares ?
• Câncer de pulmão
Ainda existe risco?
Sanderson, Steenland and Deddens. Am J Ind Med, 2000
• 18 empresas (EUA) amostradas de 1974 1996
• trabalhadores de 143 funções
• 4.269 amostragens individuais
Período
no amostras
1974 - 1984
1985 - 1988
1989 - 1996
2577
680
1012
% > 50ug/m3
57%
45%
38%
Exposição a Sílica na UE
 Avaliação em 15 países europeus

32 milhões (23% dos trabalhadores
empregados) - expostos a cancerígenos
 9,1 milhões expostos a radiação solar
 7,5 milhões expostos a fumaça de tabaco
 3,2 milhões expostos a sílica cristalina
 3,0 milhões expostos à exaustão de diesel
Kauppinen T et al. Occup Environ Med, 2000
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
Sílica e Câncer de pulmão
Das primeiras suspeitas a 1997
• 1964 - Santi L et col., descreve câncer em ratos
• 1965 - Raikhman IaG, descreve associação entre
silicose e câncer, min ouro URSS
• 1972 - Scarano D e col., publica no Chest,
associação entre carcinoma e antracosilicose
• 1987 - Análise de 490 trabalhos - IARC classifica
no grupo 2 A
• 1997 - Análise de 540 trabalhos - IARC reclassifica
para Grupo 1 quartzo e cristobalita
Meta-análise de estudos de câncer
de pulmão entre silicóticos
Smith AH, et al. Epidemiology, 1995
Análise de 23 estudos selecionados

RR combinado: 2,2 (95% CI:2,1-2,4)
• Coorte - 2,0 (95% CI:1,8-2,3)
• Caso-controle - 2,5 (95% CI:1,8-3,3)
• Mortalidade proporcional - 2,0 (95%CI:1,7-2,4)
• Incidência de câncer - 2,7 (95%CI:2,3-3,2)
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
A Classificação da IARC-1997
 Estudos epidemiológicos
 coorte
 caso-controle
 registro de casos
 Estudos de carcinogênese em animais
 Estudos de biomarcadores em humanos
 De 1987 para 1997: 490
540 trabalhos
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
Estudos Epidemiológicos IARC-1997
 Cerâmica, refratário, terra diatomácea
(Quartzo e Cristobalita) - 4 cortes e 3
caso-controles
• revelaram risco aumentado de 1,4 a 4,0 vezes
 Fundição (Quartzo) - 3 estudos de coorte
• 2 revelaram risco aumentado e um não
 Registro de silicóticos
• Ampla maioria risco aumentado, variando de
1,5- 6,0 vezes
Estudos Epidemiológicos IARC-1997
 Mineração (Quartzo) - 17 coortes e 5
caso-controles
• maioria refere risco aumentado; não
foram controlados fatores associados
(Rn, Cd, As, HAP)
 Granito e pedreiras (Quartzo) - 6 coortes
• todos revelaram risco aumentado variou
de 2- 8 vezes
Estudos epidemiológicos
IARC-1997







Mineração de ouro - Dakota do Sul EUA
Ind.transformação de pedras - Dinamarca
Granito e Pedreiras - Vermont - EUA
Terra Diatomáceas e Lapidação - EUA
Tijolos Refratários - China e Itália
Cerâmica - Reino Unido e China
Coorte de Silicóticos - EUA e Finlândia
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
Carcinogênese em animais
IARC, 1997
 Ratos
 fibrose , adenocarcinoma e tumor de
células escamosas
 linfoma de pleura e peritonio
 Camundongo: fibrose sem evidência de
câncer
 Hamster : nem fibrose e nem câncer
Biomarcadores
IARC, 1997



Estudos in vitro e in vivo - sílica estimula
macrófagos e células epiteliais a produzirem
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio,
fatores de crescimento e citocinas
Estudo em humanos - aumento de cromátides
irmãs e de aberração cromossômica em
linfócitos
Em ratos, evidencias de tumor ser resultado de
persistente inflamação e proliferação epitelial
Conclusão: IARC - 1997
 Existe evidência suficiente em humanos, de que


a inalação de quartzo e cristobalita é cancerígena
Existe evidencia suficiente em estudos
experimentais em animais
A carcinogenicidade em humanos não foi
detectada em todas as circunstâncias industriais
estudadas. Ela pode depender de características
inerentes da sílica cristalina, ou de fatores
externos que afetam sua atividade biológica ou a
distribuição de seu polimorfismo
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
O debate continua após IARC- 1997
 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos,
man-made mineral fibers, and cancer. Cancer
Causes and Control, 1997
 MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica
and Lung Cancer: The Problem of conflicting
Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999
 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence on
the Carcinogenicity of sílica:Factors in
Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000
O debate continua após IARC- 1997



Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung
Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G,
Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica,
Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a
Recent working Group. JOEM, 2000
Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis
Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am
J Ind Med, 2000
O debate continua após IARC- 1997
 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos,
man-made mineral fibers, and cancer. Cancer
Causes and Control, 1997
 MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica
and Lung Cancer: The Problem of conflicting
Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999
 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence
on the Carcinogenicity of sílica:Factors in
Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000
Steenland K & Stayner L.
Cancer Causes and Control, 1997


Meta-análise de 19 estudos em silicóticos de
1966-1995
• RR: 2,3 (IC 95% :2,2-2,4)
Meta-análise de 16 estudos em expostos à
sílica de 1983-1995
• RR: 1,3 (IC 95% : 1,2-1,4)
PS: não considerou estudos em minas, fundições, de autópsias e de
mortalidade proporcional
Conclusões
Steenland et al, 1997
• Apesar de algumas inconsistências, evidências
sugerem que a sílica é um carcinógeno para o
homem
• Indivíduos com maior exposição (silicóticos)
apresentam risco mais elevado
• Expostos sem silicose apresentam risco
moderado
• Quartzo recém partido, cristobalita e tridimita,
mais fibrogênicas, podem ser mais
cancerígenos
O debate continua após IARC- 1997
 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos,
man-made mineral fibers, and cancer.
Cancer Causes and Control, 1997
 MacDonald C and Cherry N. Crystalline
Silica and Lung Cancer: The Problem of
conflicting Evidence. Indoor+Built
Enviroment, 1999
 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence
on the Carcinogenicity of sílica:Factors in
Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000
Risco (IC,95%)
McDonald C and Cherry N (1999)
3
2
1
0
Estudos
Conclusões
MCDonald & Cherry, 1999
• Provável pequeno excesso de risco para
câncer de pulmão em expostos à sílica em
minas e pedreiras
• Excesso de risco para câncer de pulmão,
melhor estabelecido em indústrias de
manufaturas, especialmente as que
empregam altas temperaturas no processo
O debate continua após IARC- 1997
 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos,
man-made mineral fibers, and cancer. Cancer
Causes and Control, 1997
 MacDonald C and Cherry N. Crystalline
Silica and Lung Cancer: The Problem of
conflicting Evidence. Indoor+Built
Enviroment, 1999
 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence
on the Carcinogenicity of sílica:Factors in
Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000
Soutar CA et al.
Ann occup Hyg, 2000
 Reviu estudos avaliados pelo IARC
 Métodos
• Avaliar poder dos estudos: exposição - reposta,
descritivos e de registro de casos
• Efeitos secundários - sílica e/ou silicose
• Quantificação e qualificação da exposição
• Diferenças entre classificações - IARC e EU
• Fatores de confusão - área geográfica, classe
social, tabagismo
Influências da Região e Classe Social
Soutar CA et al. Ann occup Hyg, 2000
•
•
•
•
Região
Grã Bretanha
Norte
Noroeste
Escócia
todas
100
131
120
122
classe I
43
54
45
58
classe V
171
237
215
210
* Razão de Mortalidade Proporcional RMP em homens
britânicos para ca de pulmão, 1978-80 a 1982-83
Conclusões
Soutar CA et al., 2000


Exposição - resposta: coorte e caso-controles
 tem mostrado excesso, mas falta de informações
sobre exposição e tabagismo limitam interpretação
Descritivos - comparativos com população
referencia
 mostram excesso, mas persiste confusão com
tabagismo, classe sócio-econômica e área geográfica

Incidência em registro de casos
 mostram excesso, mas limitados em diferenciar se
sílica ou silicose, diagnóstico correto, tabagismo
O debate continua após IARC- 1997
 Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung


Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G,
Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica,
Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a
Recent working Group. JOEM, 2000
Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis
Required for Silica-Associated Lung Cancer.
Am J Ind Med, 2000
Finkelstein MM
Am J Ind Med, 2000



Objetivo: avaliar a relação entre exposição e
resposta para sílica, silicose e câncer de pulmão
Método: revisão quantitativa da literatura
computadorizada (Hnizdo - 91 e 97) e Checkoway (97)
Resultados: para exposição a 0,1mg/m3
• O risco de silicose é estimado em 25% após 30
anos de exposição
• O risco de câncer de pulmão está aumentado em
30% ou mais
O debate continua após IARC- 1997



Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung
Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G,
Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica,
Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a
Recent working Group. JOEM, 2000
Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis
Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am
J Ind Med, 2000
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al.
JOEM, 2000
 Premissas
• O debate no grupo de trabalho da IARC e dados
de vários estudos não são convincentes para a
inclusão da sílica como cancerígena
• IARC desconsiderou importantes estudos com
resultados negativos
 Método
• Avaliados estudos metodologicamente fortes,
preferencialmente de exposição-resposta, alguns
vorizo pelo IARC e outros não
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al.
JOEM, 2000


De 18 estudos sobre sílica e câncer de pulmão
• 13 foram avaliados nesse trabalho
• 9 foram valorizados pelo grupo da IARC
• 2 não foram avaliados pela IARC
• 4 foram considerados por ambos os grupos
De 15 estudos sobre silicose e câncer de pulmão
• 11 foram avaliados nesse trabalho
• 2 foram valorizados pelo grupo da IARC
• 2 não foram avaliados pela IARC
• nenhum estudo foi avaliado em comum
Conclusões
Hessel et al., 2000
• Os dados demonstram ausência de
associação entre câncer de pulmão e
exposição à sílica
• Sílica não é diretamente genotóxica, exceção
em ratos, espécie considerada inapropriada
para avaliar carcinógenos particulados
• Estudos melhor desenhados, não concluíram
pela associação causal entre silicose e câncer
de pulmão
• Estudos quando positivos, risco irrelevante
O debate continua após IARC- 1997



Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung
Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G,
Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica,
Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a
Recent working Group. JOEM, 2000
Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis
Required for Silica-Associated Lung Cancer.
Am J Ind Med, 2000
Checkoway H & Franzblau A
Am J Ind Med, 2000
 Objetivo
• Discussão se silicose é pré-requisito para
risco aumentado para câncer de pulmão
 Método
• Revisão da literatura de 1985-99
• 17 estudos de coorte e caso-controles
Silicóticos, não silicóticos e ca pulmão
Checkoway H & Franzblau A, 2000
Autores
Ind
• Forastieri (86) c-c
cerâmica
• Mastrangelo (88) c-c
mineração
• Puntoni (88) c
refratário
• Hessel (90) c-c
mina ouro
• Mehnert (90) c
ardósia
• Amandus&Costello(91)c min metal
• Dong (95) c
refratário
• Finkelstein(95) c
mineração
• Meijers (96) c
cerâmica
• Chechoway(99) c
ter diatomácea
Exposição
RR
Sil
Ñ- Sil
dicotomica
3,9
1,4
tempo exp
1,9
0,9
dicotômica
1,7
2,1
quantitativa
0,6
1,0
tempo exp
1,8
0,9
tempo exp
1,7
1,2
tempo exp
2,1
1,1
tipo mina
2,5
0,9
estimada
2,2
0,7
quantitativa
1,6
1,2
Silicóticos e Câncer de pulmão
Checkoway H & Franzblau A, 2000
Autores (ano)
Ind
Exposição
RR
• Mclaughin (92)c-c
cerâmica
quantitativa
0,5
• Hua (94)c-c
• Qiao (97)c
• Hnizdo (97)c-c
• de Klerk (98)c
• Cherry (98)c-c
• Ulm (99)c-c
mina W
mina Fe/Cu
minas estanho
mina estanho
mina estanho
mina ouro
mina ouro
cerâmica
cerâmica,
“
“
“
tempo exp
tempo trab
quantitativa
quantitativa
quantitativa
quantitativa
0,8
3,1
2,0
2,0
1,5
2,1
1,6
1,6
1,0 (Ñ sil)
Conclusão
Checkoway & Franzblau, 2000
• A associação entre sílica e câncer de pulmão é
geralmente maior entre silicóticos
• Falhas no diagnóstico de silicóticos e na
quantificação da exposição e tabagismo tem
limitado estudos
• “Até achados epidemiológicos mais conclusivos,
as avaliações populacionais ou individuais devem
tratar silicose e câncer de pulmão como entidades
distintas, cuja relação de causa/efeito não são
necessariamente ligadas.”
Relação entre número total de estudos e
coincidentes
Checkoway 7
17
Steenland
19
4
6
8
Hessel
18
Estudos Epidemiológicos Recentes





Amre DK, Dufresne A et al. Occup Environ Med, 2000
- Caso-controle Índia. OR: 1,81 (0,99-3,27)
Martin J-C et al. Am J Epidemiol, 2000
-Caso-controle em trab. eletricitários e gás -França.
OR(sílica):2,27 (1,10-4,68)
Cocco P et al. JOEM, 2000
- Caso-controle em trabalhadores chineses.
OR (silicose):1,6 (1,1-2,2)
Chan CK et al.JOEM, 2000
- Registro de silicóticos em Hong Kong.OR:1,94(1,35-2,70)
Bruske-Hohlfeld I et al. Am J Epidmiol, 2000
- Caso-controle -Alemanha. OR (sílica):1,41(1,22-1,62)
Estudos Experimentais e Biomarcadores

Béna F et al. Inhalation Toxicology,2000
• alterações mitóticas em hamster expostos

Fenoglio I et al. Inhalation Toxicology,2000
• morfologia e reatividade superfície - DNA?

Liu B et al. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 2000
• silicóticos com câncer de pulmão
• mutação p53, em exon diferente de não silicóticos
• ausência de mutação em K-ras
• mutação diferenciada - efeito da sílica nível DNA
Câncer de Pulmão - Sílica ou silicose
 Se necessário silicose
 ca de pulmão só atribuível se houver
diagnóstico de silicose
 limites de tolerância para evitar silicose são
seguros para evitar câncer
 Se suficiente exposição
 Silicose torna-se um marcador de exposição
elevada e não pré-requisito
 Limites de exposição devem ser menores
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
Conclusões - 1

Grande número de estudos evidenciam que
indivíduos com silicose, tem risco aumentado
para câncer de pulmão

Indivíduos expostos a sílica e sem silicose
também tem risco aumentado, embora menor
Os dados sugerem risco menor do que em
relação à exposição ao asbestos

 Divergências entre autores na interpretação
dos mesmos estudos, revela complexicidade
do tema
Conclusões - 2
 Apesar das limitações dos estudos quanto a
fatores de confusão e critérios de
diagnóstico, não é possível afastar o risco
de cancerogenicidade da sílica
 Os recentes estudos epidemiológicos,
experimentais e com biomarcadores, não
autorizam rever o critério da IARC - 97

Até novos estudos, a exposição à sílica
cristalina deve ser considerada como risco
independente para câncer de pulmão
Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
•
•
•
•
•
•
•
Aspectos históricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiológicas
Evidencias experimentais
Controvérsia atual
Conclusões
Recomendações
Recomendações - 1
 Devem ser revistos os limites de exposição,
com diferenciação entre as variedades de
sílica
 Ambientes de trabalho com geração de
partículas “novas”, devem ser merecer
controles rigorosos para evitar exposição
 Instituir Programa Nacional de Prevenção,
para evitar e controlar a exposição dentro de
limites estabelecidos
Recomendações - 2

O registro dos ambientes e do seu
monitoramento devem ser compulsórios

O poder público deve implantar cadastro das
empresas que manipulam sílica, com dados
disponíveis aos trabalhadores e à sociedade
 Estimular/financiamento medidas de prevenção
 Estimular linhas de pesquisa experimental e
epidemiológicas que contribuam para
esclarecer papel cancerígeno da sílica
Novos Estudos

Precisão no diagnóstico de silicose nos
casos com câncer de pulmão e nos controles
•Limitações da Radiografia x custos da TCAR




Determinação do tempo de início da silicose
Emprego de métodos equivalentes de followup em silicóticos e não silicóticos
Quantificação da exposição a sílica
Informação detalhada sobre tabagismo