Síntese da Bilirrubina
Bilirrubina
pigmento amarelo
1g Hb → 35 mg bilirrubina IX-
a produzida nos tecidos periféricos é transportada para o fígado pela
albumina plasmática, através de ligações não covalente (a bilirrubina é pouco
solúvel em água)
Síntese da Bilirrubina
A formação da bilirrubina depende da biossíntese e degradação dos grupos
heme, presentes principalmente nas hemácias.
A maior fonte de heme para degradação é proveniente da morte de eritrócitos
(por hora são destruídos entre 1 a 2*108 eritrócitos, fornecendo 6g de
hemoglobina por dia para degradar).
Síntese da Bilirrubina
Na degradação da hemoglobina, a componente proteica (globina) é
degradada nos seus aminoácidos constituintes para reutilização, enquanto o
heme (que é vermelho-escuro) é degradado em células fagocíticas, com
maior proporção no baço, fígado e medula óssea.
Os passos de degradação do heme nestas células são os seguintes:
Degradação
do
heme
pelo
complexo
enzimático heme oxigenase (HO).
Aqui ocorre abertura do anel de tetrapirrol da
porfirina, por quebra da ponte alfa-metenilo
entre os pirróis I e II. Ocorre com duas
oxigenações e usa NADPH como poder
redutor para libertar Fe2+, CO e biliverdina,
um pigmento verde.
Redução
da
biliverdina
pela
enzima
biliverdina redutase.
Esta enzima catalisa a adição de um
hidrogénio fornecido pelo NADPH para
reduzir a ligação dupla entre os pirróis III e
IV, formando-se a bilirrubina, um pigmento
amarelo que será encaminhado para o fígado
para a sua posterior transformação.
A bilirrubina é uma molécula apolar e insolúvel no plasma sanguíneo.
Para que seja encaminhada para o fígado, liga-se à albumina sérica,
aumentando muito a sua solubilidade no sangue.
Esta proteína tem dois locais de ligação para a bilirrubina, de alta e
baixa afinidade. Assim, excessos de bilirrubina difundem-se nos tecidos.
PAPEL DO FÍGADO
O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A
bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2
moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a
hidrossolúvel.
Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos
hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a
forma encontrada na bile.
FASES DO PROCESSO
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases:
captação
conjugação
excreção
Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de
doença hepatocítica.
Captação
A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos
hepatócitos por um sistema de alta capacidade.
Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante.
É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração
de bilirrubina dentro e fora do hepatócito.
Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a
concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o
equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina.
Conjugação
Ocorre no retículo endoplásmico liso do hepatócito.
Catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando
primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma
predominante.
A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia
fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento
Secreção
É um processo de transporte ativo com consumo energético
O passo limitante de todo o processo.
Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos
canalículos biliares.
Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada
no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar
para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina
excretada na bile está na forma conjugada.
O excesso de bilirrubina no plasma sanguíneo
designa-se por hiperbilirrubinemia.
Quando ultrapassa a concentração de 2.5 mg/dl
de plasma, a bilirrubina difunde-se nos tecidos,
causando icterícia.
ICTERÍCIA
Pré-hepática (excesso de produção de bilirrubina para o fígado excretar,
como pode ocorrer na anemia hemolítica)
Hepática (hepatite, cancro do fígado)
Pós hepática (obstrução do ducto biliar, cancro do pâncreas, pedras na
vesícula biliar).
Bile
Mistura aquosa de compostos
orgânicos e inorgânicos, produzida
no fígado e secretada e armazenada
na vesícula biliar
Composição
Água, ácidos e sais biliares, pigmentos,
lipídeos (AG, colesterol e gorduras
neutras)
Função
Emulsionar gorduras e alcalinizar o pH
intestinal
Os ácidos biliares são formados pelo
fígado a partir do colesterol e de várias
reações
O ácido cólico é o ácido biliar
encontrado em maior quantidade na
bile
Local da síntese de sais biliares
Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são sintetizados no
fígado e, posteriormente, são transportados até o duodeno, através
do ducto biliar, ou são armazenados na vesícula biliar.
Degradação do Colesterol
 Conversão em ácidos
biliares  Excretado nas
fezes (aproximadamente
metade) Em torno de 1g de
colesterol/dia é eliminada
Eliminação do colesterol
+ 50%
+ 50%
nas fezes
 Secreção do colesterol na
bile  transporte até o
intestino para eliminação
Síntese de Sais
Biliares
Secreção de
Colesterol na Bile
Fígado
H3C
HO
H3C
CH3
H3C
H3C
CH3
H3C
CH3
12
3 ,7 , 12  trihidrocoprostanol
H3C
Colesterol
CH3
HO
O2
2 CoASH
NADPH
OH
HO
Colesterol
7 hidroxilase
Citocromo
P 450
12 -hidroxilase
O2
NADPH
Vitamina C
H3C
H3C
O2
NADPH
Formação do
Colil e
desoxicoli-CoA
no retículo
CH3
HO
mitocôndria
7
HO
OH
7 -colesterol
O2
2 CoASH
NADPH
Propionil
CoA
H3C
H3C
H3C
HO
H3C
SCoA
C
O
Colil CoA
peroxissomo e
H3C
H3C
HO
H3C
endoplasmático,
CH3
Propionil
CoA
SCoA
C
O
Quenodesoxi
Colil CoA
OH
OH
Sais
biliares
Sais biliares derivados do
quenodesoxicolil -CoA
Fígado
Quenodesoxi
Colil CoA
H3C
H3C
H3C
CoASH
SCoA
H3C
C
H3C
C
O
O
H3C
O
Glicina
+
HO
OH
OH
HO
NH3– CH2 – C
O
Ác. quenodesoxicólico
ác. biliar primário
O
+
CoASH
-
NH3 – CH2 –CH2 – SO3
Taurina
H3C
H3C
H 3C
CoASH
HO
HO
C
NH – CH2 –CH2 – SO3
O
H3C
NH – CH2 – C
O
O
O
OH
Ác. glicoquenodesoxicólico
ác. biliar primário
H3C
H3C
C
Ác. tauroquenodesoxicólico
ác. biliar primário
HC
3
Ácido litocólico
ác. biliar secundário H C
3
H3C
OH
HO
C
O
O
Intestino
Fígado
Sais biliares derivados
do colil -CoA
H3C
H3C
HO
H3C
HO
CoASH
SCoA
H3C
C
Colil CoA
Glicina
+
HO
OH
O
O
H3C
O
H3C
C
NH3– CH2 – C
OH
HO
O
Ác. cólico
ác.
biliar primário
O
CoASH
+
-
NH3 – CH2 –CH2 – SO3
H3C
Taurina
HO
H3C
H3C
CoASH
HO
OH
C
NH – CH2 – C
O
O
Ác. glicocólico
ác. biliar primário
H3C
H3C
HO
H3C
HO
C
HO
NH – CH2 –CH2 – SO3
H3C
O
Ác. taurocólico
ác. biliar primário
H3C
OH
O
O
O
H3C
HO
C
Intestino
Ácido desoxicólico
ác. biliar secundário
Síntese de Sais Biliares
Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares
A conjugação dos ácidos
biliares com a glicina e a
taurina reduz os valores de
pKs destes ácidos,
tornando-os ionizados no
pH intestinal. Formam sais
biliares e este são
detergentes mais efetivos
(natureza anfipática
aumentada).
HA
H+ +
A-
BH+
B
H+
+
Quando o pH é menor
que o pKa, as formas
protonadas HA e BH+
predominam
Quando o pH é maior
que o pKa, as formas
não-protonadas A- e B
predominam
pH < pKa
3
4
5
Ph > pKa
6
7
8
pKa
Quando o pH é igual ao pKa,
HA=A+ e BH+= B
9
10
11
Síntese de Sais Biliares
Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares
A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz
os valores de pKs destes ácidos, tornando-os ionizados no pH
intestinal. Formam sais biliares e este são detergentes mais
efetivos (natureza anfipática aumentada).
Emulsificação de lipídeos pelos ácidos biliares
Função digestiva da bile: sais biliares
extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002
Sais biliares e a emulsificação das gorduras
extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002
Formas de Eliminação do Colesterol
Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais
Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo
degradados em ácidos biliares primários e secundários
> 95%
< 5%
Colelitíase
• Mal absorção de sais biliares do intestino
• Obstrução do trato biliar
• Disfunção hepática severa, etc.
Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile
Conteúdo de colesterol na bile
(superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e
fosfolipídios presentes).
Precipitação do colesterol na vesícula formando cálculos de
colesterol = colelitíase.
Colelitíase
Formação de cálculo biliar
Quando mais colesterol do que
pode ser solubilizado pelos sais
biliares entra na bile, o
colesterol precipita-se na vesícula
Colelitíase