Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Otimização Estrutural de Protótipos Indolil-N-Acilidrazônicos
Planejados como Candidatos a Fármacos Analgésicos
Fernando Rodrigues de Sá Alves1*(IC), Ew erton Alves Portela dos Santos1 (PG), Carlos Alberto
Manssour Fraga 1 (PQ), Ana Luísa Palhares de Miranda 1 (PQ), Eliezer J. Barreiro1 (PQ).
*[email protected]
1
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas – LASSBio, Faculdade de Farmácia, Universidade
Federal do Rio de Janeiro – UFRJ.
Palavras Chave: derivados indólicos, homologação, N -acilidrazonas, analgesia.
O processo de homologação molecular consiste em
uma importante estratégia de modificação estrutural
resultante da inserção de determinados grupos
funcionais, e.g. metileno, produzindo homólogos
superiores
com
distintas
características
conformacionais.1 Resultados prévios do nosso
laboratório mostraram a importância desta estratégia
na otimização do perfil analgésico do derivado Nacilidrazônico LASSBio-125, resultando no potente
protótipo analgésico LASSBio-131.2 Nesse contexto,
objetivamos a síntese e avaliação farmacológica de
homólogos do protótipo indolil-N-acilidrazônico
LASSBio-651,
com
importantes
propriedades
analgésicas e antiinflamatórias.3
abdominais induzidas por ácido acético
dose 100 µmol/kg) demonstrou
0,1N (v.o.,
parcial perda de atividade analgésica, em
comparação à série do protótipo LASSBio-651. Em
contrapartida, a bis-homologação, resultando nos
derivados
da
série
C3,
mais
flexíveis
conformacionalmente, potencializou a atividade
analgésica dos derivados apresentando Ar = fenila,
50
*
*
*
*
40
% de inibição
Introdução
*
*
30
*
* *
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*
20
*
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*
C1
C2
C3
10
0
Compostos 100 µmol/Kg, v.o. n = 7-10
* p<0,05 teste t de Student, % de inibição comparada ao veículo
Indometacina
LASSBio 644
LASSBio 1163
LASSBio 1245
LASSBio 646
LASSBio 1164
LASSBio 1246
LASSBio 649
LASSBio 1165
LASSBio 1247
LASSBio 651
LASSBio 1166
LASSBio 1248
LASSBio 653
LASSBio 1167
LASSBio 1249
LASSBio 655
LASSBio 1168
LASSBio 1250
LASSBio 656
LASSBio 1169
LASSBio 1251
para-dimetilaminofenila e 3,4-metilenodioxifenila, no
mesmo ensaio farmacológico supracitado (Figura 2).
Figura 2. Efeito da homologação nos derivados
indolil-N-acilidrazônicos no ensaio de contorções
abdominais induzidas por ácido acético 0,1N.
Conclusões
Figura 1. Planejamento estrutural dos derivados
indolil-N-acilidrazônicos.
Resultados e Discussão
A metodologia empregada para a síntese dos
compostos das séries C2 e C3 se mostrou
apropriada, fornecendo os produtos desejados em
bons rendimentos (30 a 70%), explorando o indol e o
ácido
3-indol
acrílico
como
precursores,
respectivamente (Figura 1). A avaliação farmacológica
dos derivados da série C2 no ensaio de contorções
31a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Os derivados N-acilidrazônicos indólicos planejados
foram sintetizados em bons rendimentos e todos
foram caracterizados estruturalmente. A ferramenta
de homologação mostrou-se apropriada para alguns
derivados
da
série
C3,
mais
flexíveis
conformacionalmente, provavelmente devido ao
favorecimento da adoção de uma conformação mais
adequada para interagir com o biorreceptor alvo.
Agradecimentos
PIBIC-UFRJ;
CNPq; PRONEX-2006;
IM-INOFAR #420.015/05-1.
____________________
1
FAPERJ;
Wermuth, C. G. The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2ª
Ed., 175-188
2
Lima, P. C. et al; Eur. J. Med. Chem . 2000, 35, 187-203
Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
3
Duarte, C. M. Planejamento e Síntese de Novos Derivados 1HIndolil-3-Acilidrazônicos, Visando Atividades Antinociceptiva e
Antiinflamatória. XXII Jornada Giulio Massarani de Iniciação
Científica, Artística e Cultural.
25 a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ
2