Autismo
Aspectos genéticos
Autismo
Aspectos
genéticos
Dânae Longo
UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina
ProTID – Programa para transtornos invasivos do desenvolvimento HCPA
[email protected]
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Genética?
DNA?
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
DNA – comanda o desenvolvimento do organismo
Cromossomos e
DNA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
DNA – 46 cromossomos
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
mutações no DNA – doenças genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Doenças de base genética
cromossômicas
mutações em
genes
complexas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Autismo - Breve Histórico
Leo Kanner (1943) Autistic Disturbance of
Affective Contact.
Grupo de onze crianças, que apresentavam
desde o nascimento:
dificuldades em estabelecer relações
sociais;
falha no uso de linguagem comunicativa;
fixação por rotinas e estereotipias;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Autismo - Diagnóstico
Baseado em características de comportamento.
Transtornos globais de desenvolvimento
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Classificação (DSM-IV-TR)
Transtornos Globais do Desenvolvimento (TGD)
Transtorno Autista;
Transtorno de Asperger;
Transtorno Global do Desenvolvimento não especificado;
Transtorno Desintegrativo da Infância;
Transtorno de Rett;
Transtornos do
Espectro Autista
1) interação social;
(~3 casos em 1000)
3) comportamentos e interesses restritos e
4♂:1♀
2) comunicação verbal e não verbal;
repetitivos;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Variabilidade clínica
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Complexidade
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário – 10%
Síndrome do X-frágil
Distrofia muscular de Duchenne
Esclerose Tuberosa
Síndrome de Tourette
Síndrome de Rett
Hipomelanose de Ito
Síndrome de Angelman
Transtornos Marfan-like
Síndrome de Prader-Willi
Doenças mitocondriais
Duplicação do 15q11-q13
Fenilcetonúria
Neurofibromatose tipo I
Síndrome da Smith-Lemli-Opitz
Síndrome de Down
Síndrome da Smith Magenis
Deleção de 2q
Síndrome de Sotos
Deleção de 22q11.2 e 22q13.2
Distrofia miotônica de Steinert
Deleção de 13q
Síndrome de Timothy
Síndrome ARX
Síndrome de Turner
Seqüência de Moebius
Síndrome de Williams
Síndrome de Cohen
Síndrome 47, XXY
Síndrome de Cole-Huges
Síndrome de Joubert
Síndrome de Cowden
Transtornos metabólicos (vários)
Síndrome da Cornélia de Lange
E muitas outras...
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Síndrome do X-Frágil:
5% das crianças com TEA;
gene FMR1, Xq27.3 ;
retardo mental.
Esclerose Tuberosa:
4 % das crianças com TEA;
genes TSC1 (9q34) e TSC2 (16p13)
Desenvolvimento de nódulos
benignos na pele e em diversos
órgãos (cérebro, rins, retina,
coração...);
convulsões.
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Síndrome de Rett:
3 a 5% das meninas com TEA;
gene MECP2, Xq28 ;
microcefalia progressiva;
regressão de habilidades
adquiridas;
problemas musculares e
estereotipias motoras
características;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Síndrome de Angelman e Prader-Willi: ~ 1 % das crianças com TEA;
S. Angelman:
S. Prader-Willi:
– UBEA3, 15q11.2;
15q11-13;
– risos e estereotipias;
hipotonia;
– problemas linguagem;
atraso de crescimento;
– convulsões e microcef.;
compulsão alimentar;
– RM importante;
RM moderado;
Síndrome da duplicação do 15q11-13:
Intersticial ou isodicêntrico;
Anomalia citogenética mais comum
em autismo (1 a 3%);
Hipotonia, convulsões, face
característica;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Neurofibromatose Tipo I:
0 a 1% das crianças com TEA;
gene NF1, 17q11.2 ;
manchas café com leite, nódulos de
Lisch, neurofibromas,
malformação de ossos longos,
tumores.
Micro alterações cromossômicas
Detectadas com tecnologia especial
Microarranjos de DNA
30% das crianças com TEA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Importância do diagnóstico – aconselhamento das
famílias;
Exames padrão:
Cariótipo
X-frágil
MECP2 (síndrome de Rett)
Exame físico adequado
Novas tecnologias promissoras - microarranjos
de DNA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Complexidade
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Análise do gene MECP2 em uma amostra de meninas com
diagnóstico de transtornos do espectro autista
Dânae Longo 1, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2, Bibiane Armiliato de Godoy 1,
Rudimar dos Santos Riesgo 3, Fernando Regla Vargas 4, Albert Nobre
Menezes 4, Lavínia Schuler-Faccini 1,2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, Brasil
2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Brasil
3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Brasil
4 - Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brasil
•
Manuscrito submetido à revista Journal of Child Neurology
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Síndrome de Rett
Regressão neuro-psico-motora
após um período de
desenvolvimento normal de 6-18
meses;
Microcefalia e problemas motores;
Mutações em genes MECP2
(Rett, 1996; Hagberg et al., 1983; Neul e Zoghbi, 2004)
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
MECP2 e TEA
Relatos de mutações em MECP2 em pacientes com quadro
clínico de autismo, sem indicação clinica de síndrome de Rett.
Referências
n
sexo
Diagnóstico
Mutações
Lam e cols. (2000)
21
F
autismo não sindrômico IVS2 + 2delTAAG
Carney e cols.(2003)
69
F
autismo não sindrômico c.880C>T
c.1157_1197del41
Abdul-Rahman e Hudgins (2006)
84
M/F
TEA
c.808C>T
Schaefer e Lutz (2006)
32
M/F
TEA
2 mutações (?)
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Resultados
Tabela
1 – Variantes de :seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de
TEA idiopáticos.
Tabela 1 – Variantes de seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de
Identificação da
Região/
1
TEAVariante
idiopáticos.
Localização 2
Tipo
Código
paciente
Domínio
c.377+22C>G
Variante 1
c.378-109A>G
c.377+22C>G
c.378-74C>T
Identificação
da
F86
paciente
F14, F18, F86, F91
F86
F85,
F146
Região/3
Íntron
Domínio
Íntron 3
Íntron
Íntron 3
3
g.70494C>G2
Localização
g.71120A>G
g.70494C>G
g.71155C>T
SNP
Tipo
SNP
SNP
SNP
rs2075597
Código
rs3850326
rs2075597
rs2071569
c.378-109A>G
c.378-115C>T
c.378-74C>T
c.168C>T
F14, F18,
F86, F91
F86
Íntron 3
Íntron 3
N-terminal
g.71120A>G
g.71114C>T
g.71155C>T
g.70263C>T
SNP
nova
SNP 3
p.P56P
rs3850326
rs2071569
rs61754435
Íntron 3
TRD-NLS
N-terminal
5’UTR
g.71114C>T
g.71614C>T
g.70263C>T
g.10384T>A
nova 3
p.R255X
3
p.P56P
nova
rs61749721
rs61754435
-
TRD-NLS
5’UTR
5’UTR
TRD
g.71614C>T
g.10416T>A
g.10384T>A
g.71720_?
3
p.R255X
nova
nova
rs61749721
-
c.378-115C>T
c.763C>T
c.168C>T
c.-79T>A
c.763C>T
c.-47T>A
c.-79T>A
c.869_? in/del
F85,
F146
F90
F86
F119
F90
F119
F119
F119
F119
F172
F119
F172
c.-47T>A
5’UTR
g.10416T>A
c.924_?
in/del
TRD
g.71775_?
nova
c.869_? in/del
F172
TRD
g.71720_?
nova
Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3c.924_? in/del
F172
TRD
g.71775_?
nova
NP_004983.1:
Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3NP_004983.1:
Pacientes com TEA podem ter mutações em MECP2;
Características preditoras para teste de MECP2: sugerimos
atraso no DNPM e atraso de fala;
-
-
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Fragile X Syndrome Diagnostic in sample of individuals with
idiopathic Autism Spectrum Disorders
Pollyanna Almeida Costa dos Santos 1; Dânae Longo1; Sandra LeistnerSegal2; Têmis Maria Félix2; Lavínia Schüler-Faccini1;2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular – Universidade Federal
do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil.
2 - Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Universidade
Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil
Manuscrito submetido à revista Genetics and Molecular Biology
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Síndrome do X-Frágil
rosto triangular, orelhas
grandes;
Retardo mental;
Mutações em gene FMR1
Objetivo:
Investigação do gene FMR1 em 136 crianças com diagnóstico de
TEA;
Rogers et al (2001)
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Resultados:
Tabela 1 – Investigação em mutações no gene FMR1 em 136 pacientes com diagnóstico de
transtornos do espectro autista
Investigação FMR1
sexo
Total
Normal
Mutação completa
Inconclusivo
Masc
96
1
-
97
Fem
11
-
28
39
107
1
28
136
Investigação do gene FMR1 em meninos com TEA – procedimento
padrão;
Aconselhamento genético
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Gene MTHFR não
parece ser fator de
risco para TEA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Resultados
Associação entre fatores de risco e desfechos clínicos
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Interaction between 5-HTTLPR and prenatal smoking
exposure: the effect on aggression in autism spectrum
disorders
Dânae Longo 1, Lavínia Schuler-Faccini 1,2, Rudimar dos Santos Riesgo 3,
Claiton Henrique Dotto Bau 1,2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, Brasil
2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Brasil
3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Brasil
Manuscrito submetido à revista Neuroscience Letters
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Resultados
Table 1 – Multiple logistic regression analyses for role of 5-HTTLPR genotypes and
prenatal smoking exposure on the risk for aggression and self-injury in patients with
ASD.
B
SE
Wald
(df = 1)
Odds
ratio
P
Dependent variable: aggression 1
5-HTTLPR genotypes 2
Smoking exposure
5-HTTLPR x smoking
Constant
-0.31
-0.34
3.09
-1.09
0.48
0.65
1.32
0.86
0.41
0.27
5.45
1.62
0,73
0.71
21.94
0.33
0.52
0.60
0.02
0.20
Dependent variable: self-injury 1
5-HTTLPR genotypes 2
Smoking exposure
5-HTTLPR x smoking
Constant
-1.01
-0.18
2,72
-3.65
0.55
0.64
1,18
1.02
3.31
0.08
5.3
12.72
0.37
0.83
15.2
1.15
0.07
0.78
0.02
<0.001
1 – Adjustment for sex, age and ASQ; 2 - High SLC6A4 expression genotype (LaLa) x others
(SS, SLg, SLa, LaLg).
Evidência de interação gene x ambiente;
Genótipo LaLa + cigarro pré-natal  comportamento agressivo;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Conclusões
Necessidade de investigação clínica
adequada;
Necessidade de investigação genética
adequada;
Casos
secundários
Novas tecnologias disponíveis;
Resultado da interação complexa entre
fatores genéticos e fatores ambientais de
risco.
Idiopáticos
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA Idiopático
Identificação de fatores genéticos de risco
94 loci possivelmente
envolvidos na etiologia.
Varredura genômica de ligação;
Expressão diferencial;
Varredura genômica de associação;
Yang and Gill (2007) Int. J. Devl Neuroscience 25: 69–85
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA Idiopático
Identificação de fatores ambientais de risco
Uso de substâncias durante a
gestação:
Thalidomida;
Ácido Valpróico,
álcool (diário);
cigarro (diário);
•
Fatores Perinatais de risco:
• sangramento vaginal;
• prematuridade;
• baixo APGAR 5’ (anóxia,
hipóxia);
Infecção pré-natal:
Citomegalovírus
Herpes simples
Rubéola
Sarampo
Sífilis
Toxoplasmose
Newschaffer et al. (2007) Annu. Rev. Public Health 28:21.1–21.24
Agradecimentos
Laboratório de Genética Médica UFRGS
Lavínia Schüler-Faccini
Bibiane Armiliato de Godoy
Serviço de Genética Médica HCPA
Maria Teresa Sanseverino
Cristina Netto
Ida Vanessa Doederlein Schwartz
Têmis Félix
The Centre for Applied Genomics - Hospital for Sick Children
(Toronto)
Stephen W. Scherer
ProTID
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Investigação de 195 crianças afetadas por TEA idiopático, sem dismorfias, com QI normal;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Estudos neuroanatômicos em TEA
Córtex
Amídala
Hipocampo
Cerebelo
Aarkrog (1968)
Darby (1976)
Bauman e Kemper (1985)
X
X
X
X
X
X
Arin e cols (1991)
Bauman e Kemper (1994)
Courchesne e cols (1994)
X
X
X
X
X
X
Kemper e Bauman (1998)
X
X
X
Casanova e cols (2002)
Fatemi e cols (2002)
Whitney e cols (2004)
X
X
Rodier e cols (1996)
Bailey e cols (1998)
Tronco
cerebral
X
Ritvo e cols (1986)
Raymond e cols (1989)
(várias
regiões)
X
X
X
X
X
X
Estudos neurofuncionais em TEA
Amídala: controla a formação e estoque de memórias
associadas a eventos emocionais;
Estímulos:
aversão
simpatia
Modificação nos níveis de serotonina é a
alteração mais consistente observada
em pacientes TEA