Moléculas
Quirais: as
novidades da
indústria
farmacêutica que
estão deixando
os genéricos
obsoletos!
Um mercado que, em 2000, irá
ultrapassar a barreira dos $100
bilhões. As drogas quirais já são
uma realidade na indústria
farmacêutica. Algumas delas são
novidades completas, mas
muitas são apenas enantiômeros
puros obtidos de racematos que,
hoje, são vendidas como
genéricos.
A indústria farmacêutica já está
liberando no mercado produtos
resultantes dos mais
avançados centros de
pesquisa, tornando os atuais
genéricos uma coisa do
passado: a estereoseletividade
já é uma tecnologia dominada
por grande parte dos maiores
laboratórios.
Tudo graças ao trabalho
de pesquisa de muitos
químicos, que há tempos
desenvolvem rotas
sintéticas estereoseletivas
e métodos de separação
enantiomérica, hoje
aplicados na indústria.
O fármaco conhecido como
clorazepate era vendido, até
1998, por $11 cada frasco com
500 tabletes do racemato. A
empresa italiana Profarmaco
passou a produzir um
enantiômero puro do mesmo
fármaco e, hoje, esta droga é
vendida por $377 por frasco.
O mesmo aconteceu com o
lorazepam, cujo racemato é
vendida por $7,30 e o
enantiômero puro a $191,50,
nos EUA. Ambos os
racematos já possuem
patente por quase 20 anos,
ou seja, logo irão para os
genéricos.
Os enantiômeros puros,
por outro lado, acabaram
de ser lançados no
mercado, e os preços
continuaram exorbitantes
por muito tempo.
Por enquanto, barato só o
racêmico - como, na
maioria das vezes, apenas
um dos enantiômeros tem
atividade biológica,
continuaremos a engolir
boa parte de B.O.
juntamente com a
substância ativa...
Em alguns casos, o
racemato pode provocar
efeitos colaterais não
observados com apenas um
dos enantiômeros - é o caso
das glitazonas, drogas
utilizadas no tratamento da
diabetes tipo II.
O fármaco consiste da
mistura de 4
diasteroisômeros da
substância. Uma pequena
porcentagem dos pacientes
que tomam estas drogas
acabam sendo acometidos de
uma grave lesão hepática,
podendo levar à morte.
Estudos mostraram que
apenas 2 dos quatro
diasteroisômeros provocam
esta lesão. O laboratório
Parke-Davis já está
produzindo uma nova versão
da droga, sem os isômeros
"ruins". O preço, obviamente,
é bem maior.
A indústria se vale de
métodos descobertos na
pesquisa acadêmica. Em
qualquer jornal de química
orgânica dos últimos 10
anos é possível se
encontrar artigos relatando
alguma rota sintética
estereoseletiva.
Além de aprimorar os
métodos de síntese, as
técnicas para separação de
estereoisômeros também
estão sendo aperfeiçoadas
ano a ano, graças ao
trabalho incessante de
pesquisadores do mundo
inteiro.
Atividade Biológica
Os estereoisômeros
podem apresentar
atividades biológicas
diferentes: um deles
pode ser muito ativo, e o
outro inativo ou
fracamente ativo.
As ilustrações abaixo mostram
como a orientação espacial de
uma molécula é importante na
interação com o seu receptor
biológico.
Neste caso, somente o
primeiro enantiômero
possui a configuração
correta para o receptor:
quando os grupos A estão
em trans a molécula não
"encaixa" com o sítio
receptor.
Neste caso, o grupo C do segundo
enantiômero está em uma posição
desfavorável à interação com o
receptor.
O que é uma
molécula quiral?
A palavra "quiral" se refere
à alusão destas moléculas
com as mãos (quiromancia,
lembra?). Olhe para suas
mãos: a direita e esquerda
são muito similares, mas
não são idênticas.
Por mais que você se
esforce, não consegue
sobrepô-las - não há como
colocar uma sobre a outra,
perfeitamente - os dedões
ficam em lados opostos!.
O mesmo acontece com as
moléculas quirais moléculas não
superponíveis com sua
imagem no espelho.
Um centro de quiralidade é
definido como um átomo
que possui um conjunto de
ligantes cujo arranjo
espacial não é
superponível com sua
imagem no espelho.
Em compostos orgânicos,
é um carbono de
hibridização sp3 que está
ligado a quatro átomos ou
grupos diferentes.
A molécula 2-bromobutano é
um exemplo. O carbono
ligado ao bromo (C2) é um
centro de quiralidade, pois
está ligado a quatro grupos
diferentes:
A mistura formada por
quantidades equimolares
dos estereoisômeros é
chamada de racemato. A
maior parte das rotas
sintéticas da química
orgânica leva à produção de
racematos, e não somente
de um dos enantiômeros.
Se este for o objetivo, a
rota é sempre mais
complicada e demanda
mais tecnologia.
Enantiômeros são
moléculas que são
imagens no espelho uma
da outra e não são
superponíveis.
Diasteroisômeros são
estereoisômeros que, ao
contrário dos
enantiômeros, não
possuem uma relação
objeto-imagem especular.
Embora a diferença entre os
enantiômeros pareça
irrelevante, estes compostos
podem apresentar atividade
biológica completamente
diferentes. A maioria das
moléculas presentes na
estrutura dos organismos
vivos são quirais.
Exemplos de
sínteses
estereoseletivas
As técnicas para a síntese
enantioseletiva são recentes.
Um professor de química
orgânica da Stockholm
University, combinou a ação
da enzima lipase e um
catalisador de metal de
transição, para a produção de
um éster com pureza
enantiomérica de 100%.
No processo, a enzima lipase
catalisa a acilação de um dos
enantiômeros com muito mais
rapidez do que do outro. O
catalisador racemiza continuamente
o enantiômero do álcool não
desejado, que novamente é acilado
pela enzima. No final do processo,
obtém-se apenas o enantiômero
desejado.
Os professores de química
orgânica E. J. Corey, da
Harvard University, e Amir
Hoveyda, do Boston
College, chegaram,
independentemente, a
sínteses de alfa-amino
ácidos com pureza
enantiomérica.
Corey utilizou uma base de
Schiff do benzaldeído com
benzidrilamina. Esta base, ao
reagir com ácido cianídrico na
presença de um catalisador,
resulta na (R)-fenilglicina, com
uma excesso enantiomérico
>96%.
Na síntese feita por Hoveyda,
o substrato é a base de Schiff
do p-anisaldeído e
benzidrilamina, que reage
com cianeto de trimetilsilano,
resultando no amino nitrila
correspondente ao (S)-pmetoxifenilglicina, com
excesso enantiomérico >99%.
Estereoisômeros
e a Vida
A maioria dos compostos
no organismos vivos são
quirais, incluindo o DNA,
enzimas, anticorpos e
hormônios. Cada
enantiômero tem
características diferentes.
O limoneno é um exemplo
clássico: enquanto que a
forma R apresenta o odor
de laranjas, a forma S
apresenta o odor de limão!
R-(+)limoneno S-(-)-limoneno
laranja
limão
A atividade de fármacos
também depende da
quiralidade: a talidomida,
por exemplo, causou a má
formação de milhares de
fetos, quando
administrada, na década de
1960, a várias gestantes.
Descobriu-se que apenas
um dos enantiômeros,
entretanto, causava a má
formação congênita,
enquanto que o outro não
era prejudicial.
O carbono marcado é um
centro de quiralidade.
Vários pesquisadores do
Japão também estudam
sínteses estereoseletivas.
Na University of Tókio,
Shibasaki, um químico
professor, desenvolveu
uma reação de
condensação aldólica
assimétrica direta.
Sem passar pelo derivado
enólico, com o uso de um
catalisador que é um trímero
de um sal de lítio-lantânio do
binaftol. No exemplo, o bfenilpivalaldeído reage com
metil etil cetona, resultando
no produto aldólico
assimétrico, com 94% de
excesso enantiomérico.
Shibasaki também obteve
bons rendimentos e
excesso enantiomérico a
partir de ciclopentanona
com vários aldeídos e de
hexanal com várias
cetonas.
Outra síntese desenvolvida
por Corey é a do (5S)trimetilsilil-2ciclohexenona. A síntese
inicia com anisole, que é
convertido ao
trimetilsililciclohexenol.
A assimetria é induzida por uma
enzima lipase, que acetila um
dos estereoisômeros
preferencialmente em relação
ao outro. A remoção do grupo
acetila, oxidação do álcool
resultante e isomerização da
ligação dupla dá o produto
desejado.
Este mesmo produto é vendido
comercialmente pela Daiso Co.,
de Osaka, no Japão. O método,
entretanto, é diferente, e foi
desenvolvido por Fumie Sato,
do Tokyo Institute of
Technology. Sato adiciona mais
dois carbonos à molécula
inicial, com um reagente de
Grignard vinílico.
Após converter o grupo hidroxila
a um tributilsililóxi, ele cicliza
esta molécula, formando o (5S)tributillsililóxi-2-ciclohexenona.
Fonte: QMCWEB