Teratogénese
Noções básicas
medicação na grávida
FML – Licenciatura em Medicina
2008
Teratogénese
A grávida tem
QUASE SEMPRE
uma percepção exagerada dos
riscos teratogénicos
Efeitos teratogénicos
Etiologia das malformações
•
•
•
•
•
•
•
Desconhecida
Genética
Ambiencial
Situações maternas
Infecções
Factores mecânicos
Medicamentos, radiações
65-75%
10-25%
10%
4%
3%
1-2%
<1%
Efeitos teratogénicos
Malformações congénitas
Efeitos teratogénicos
• Período embrionário (18º-60º dia)
• Formação
Efeitos fetais
• Período pós-organogénese
• Estrutura
• Função
Efeitos teratogénicos
Factores genéticos
• Deficiência/anomalia dos genes
• Delecção cromossómica
• Translocações desequilibradas
• Aneuploidia/cromossomas supranumerários
Efeitos teratogénicos
Factores extrínsecos
•
•
•
•
•
•
•
•
Medicamentos
Substâncias químicas
Radiações
Agentes ambienciais
Hipertermia
Anomalias metabólicas maternas
Infecções
Factores mecânicos
Efeitos teratogénicos
Conceitos básicos de teratogénese
• Estado do desenvolvimento embrionário
• Dose e duração da exposição teratogénica
• Farmacocinética e metabolismo dos agentes
teratogénicos
• Transporte placentário
• Diferenças relacionadas com a espécie
Fármacos com elevado potencial teratogénico (1)
(Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico
Fármaco
Classe
Retinóides
Isotretinoína
Etretinato
X
X
Hormonas
Androgénios
Danazol
Dietilstilbestrol
X
X
X
Anticoagulantes orais
Varfarina
X
Antineoplásicos
Metotrexato
Aminopterina
Ciclofosfamida
Busulfan
X
X
D
D
Fármacos com elevado potencial teratogénico (2)
(Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico
Fármaco
Classe
Anticonvulsivantes
Hidantoínas
Dionas
Ácido valpróico
Carbamazepina
Fensuximida
fenobarbital
D
D
D
D
D
D
Antimicrobianos
Tetraciclinas
Estreptomicina
Ribavirina
Quinino
D
D/X
X
D/X
Fármacos com elevado potencial teratogénico (3)
(Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico
Fármaco
Outros
Talidomida
Iodo radioactivo
Leuprolide
Lítio
Penicilamina
Inibidores da ECA
Metimazol
Classe
X
X
X
D
D
D
D
Teratogénese - Categorias C, D e X da FDA
Categoria C
• Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos controlados
• Efeitos adversos registados só em animais de laboratório
Categoria D
• Evidência de risco para o feto humano
• O risco pode ser aceitável se:
–
–
O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida
Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal
Categoria X
• Anomalias fetais demonstradas na espécie humana
• O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno
• Os fármacos desta categoria estão CONTRAINDICADOS nas grávidas
ou em mulheres em situação de engravidar
Risco iatrogénico na gravidez
Causas da incorrecta avaliação do risco
iatrogénico pela grávida
Informação errada ou insuficiente
Percepção errada do risco
Risco iatrogénico na gravidez
Com raras excepções,
os fármacos de uso comum
(analgésicos, antieméticos, antibióticos...)
NÃO TÊM EFEITOS TERATOGÉNICOS
Mas, como princípio geral, o seu uso na gravidez
deverá ser SEMPRE restringido às indicações
terapêuticas formais
Risco iatrogénico na gravidez
Informação deficiente da grávida:
• Órgãos de informação geral
• Livros pretensamente didácticos
(Will my baby be normal?, J. Scher, 1983)
• Profissionais de saúde
Risco iatrogénico na gravidez
Percepção errada do risco pela grávida:
• Atitude negativista
• Ambivalência face à gravidez
• Desculpabilização de uma opção
Efeitos teratogénicos
Retinóides
• Isotretinoína (Acne)
Ouvido, encéfalo, coração, timo
• Etretinato (Psoríase)
SNC, crânio-faciais, esqueleto
Efeitos teratogénicos
Hormonas
• Androgénios
Virilização genitais externos feto feminino
• Danazol (~ aos androgénios)
• Dietilstilbestrol
PPT, aborto, grav. ectópica, carcinoma vaginal de
células claras
Efeitos teratogénicos
Anticoagulantes orais
• Varfarina
 Embriopatia varfarínica (15-25%)
Hipoplasia nasal
Rarefação das epífises
Hidro/microcefalia
 Efeitos fetais
Microcefalia, cataratas, hemorragias
Efeitos teratogénicos
Antimicrobianos
• Tetraciclinas
Coloração amarelo-acastanhada da 1ª dentição, hipoplasia
do esmalte, cáries
• Cloranfenicol
Coloração acinzentada da pele dos RN
• Quinino
Risco de aborto. Só indicado em quadros graves de
malária a p. falciparum resistente à Cloroquina
• Ribavirina: Antiviral em aerosol (vírus sinciciais)
Altamente teratogénico em roedores. Formalmente
contraindicado na gravidez.
Efeitos teratogénicos
Antineoplásicos
• Antagonistas do ácido fólico (aminopterina, MTX)
 Síndrome fetal da aminopterina
ACIU, craniostose, hidrocefalia, hipertelorismo,
micrognatismo, fenda palatina...
• Agentes alquilantes (Busulfan, ciclofosfamida, etc.)
Fenda palatina, def. oculares, agenésia digital,
imperfuração anal, ACIU, etc.
Efeitos teratogénicos
Anticonvulsivantes
• Grupo da hidantoína (fenitoína, etc.)
 Síndrome fetal da hidantoína
• Anomalias crânio-faciais
• Hipoplasia das falanges distais e das unhas
• ACIU, atraso mental
• Grupo das dionas: Como o anterior
• Carbamazepina: Menor incidência de anomalias
• Ácido valpróico: Deficiências do tubo neural < 2%
Efeitos teratogénicos
Outros medicamentos (1)
• Lítio
Sindrome de Ebstein, anomalias do SNC
• Penicilamina
Alterações do tec. conjuntivo (cutis laxa, hiperflexibilidade
articular, etc.)
• Talidomida
Focomélia
Efeitos teratogénicos
Outros medicamentos (2)
• IECA
Displasia renal, oligoânios, insuf. renal RN
• Metimazol
Rara/ aplasia cutis (couro cabeludo), hipotiroidismo no RN
• Iodo
Risco de hipotiroidismo e aum. vol. da tiróide do RN
• Leuprolide
Agonista GnRH. Hidrocefalia e malf. vertebrais no coelho.
Medicação na mulher grávida
•
•
•
•
•
•
•
Analgésicos
Antimicrobianos
Antimicóticos
Antivirais
Antiparasitários
Anticonvulsivantes
Terap. cardivascular
•
•
•
•
•
•
Terap. da asma
Psicofármacos
Medicação tiroideia
Imunossupressores
Antineoplásicos
Progestagéneos e
estro-progestativos
Medicação na mulher grávida
Analgésicos
• Paracetamol (acetominofeno)
Analgésico 1ª escolha
• Aspirina
Evitar uso prolongado (hemorragias, abol. contractilidade)
• AINE
Constrição canal arterial, oligoâmnios (> 32ª sem.!)
• Narcóticos
Depressão respiratória NN, síndrome de privação no RN
Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Penicilina, amoxicilina, ampicilina (B)
Muito seguros. Conc. fetais = conc. maternas
• Cefalosporinas (B/C)
Como as penicilinas. Se contêm N-metiltioterazol: hipoplasia testicular
(só observada em animais de laboratório)
• Eritromicina/Azitromicina (B)
Fraca concentração fetal
• Aminoglicosidos (C/D)
Alta conc. fetal, usar SÓ em 2ª escolha. ESTREPTOMICINA (D)
Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Aztreonam, Clindamicina, Vancomicina (C)
Não há ensaios controlados. O seu extenso uso na grávida não
revelou efeitos fetais significativos
• Sulfonamidas (B)
Hiperbilirrubinémia NN se usados pouco tempo antes do parto
• Trimetroprim (C)
Fraco antagonista do ácido fólico, sem efeitos fetais adversos
• Nitrofurantoína (B)
Só contraindicada em grávidas com défice de G6-PD (hemólise RN)
Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Fluoroquinolonas (C)
Sem efeitos no feto humano. Artropatia irreversível
em animais de laboratório.
• Tuberculostáticos (B)
Exceptuando a ESTREPTOMICINA (D), estes
agentes não afectam o feto.
Medicação na mulher grávida
Antimicóticos
• Derivados do econazol, anfotericina B (B)
Não comportam riscos fetais.
• Griseofulvina (C/D)
Avaliação insuficiente. Anomalias do esqueleto e
SNC em animais de laboratório.
Medicação na mulher grávida
Antivirais
• Aciclovir (B)
Sem efeitos no feto humano.
• Zidovudine (AZT) (C)
Não estão registados efeitos fetais, continua em estudo.
• Interferão
Pouco estudado. Benefícios superiores ao possível risco
Medicação na mulher grávida
Antiparasitários
• Metronidazol (B)
Sem efeitos no feto humano
• Antimaláricos (B)
Não afectam o feto se usados em profilaxia e terapêutica. QUININO!
• Espiramicina (C) e sulfadiazina (B)
Terap. da toxoplasmose. Sem efeitos no feto humano.
• Anti-helmínticos (C)
Sem estudos controlados, sem anomalias descritas no feto humano.
Medicação na mulher grávida
Anticonvulsivantes
• Fenobarbital, etosuximida (B)
Sem efeitos significativos no feto humano.
Terapêutica da asma
• Beta-adrenérgicos, corticóides, fluidificantes (B)
Não afectam o feto se usados em doses profilácticas
e terapêuticas. Atenção aos efeitos combinados!
Medicação na mulher grávida
Psicofármacos
• Sedativos, hipnóticos e tranquilizantes
Barbitúricos: Sem efeitos significativos no feto humano
Benzodiazepinas: Sem efeitos teratogénicos demonstrados; não
usar antes/durante o parto.
• Antidepressivos
Tricíclicos (amitriptilina, imipramina) (C): Sem efeitos
teratogénicos demonstrados.
Inibidores da MAO (C/D): Riscos secundários potenciais,
não devem ser prescritos a grávidas.
Fluoxetina (B): Sem efeitos teratogénicos.
Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
Fármaco
Possíveis efeitos adversos
Bloq. canais Ca++
Fluxo plac. ⇩, depressão do miocárdio
Diazóxido
Hipoglicémia, anomalias das faneras
Nitroprussiato Na+
Toxicidade do cianeto
Furosemida (C)
Fluxo placentário ⇩, hiperbilirrubinémia
Espironalactona (D)
Feminização do feto masculino
Acetazolamida (C)
Anomalias dos membros *
Tiazidas (C/D)
Risco 1º trim.(?), trombocitopénia NN
* Só em animais de laboratório
Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
À excepção dos IECA, os fármacos correntemente
usados no tratamento da HTA
Bloqueadores beta-adrenérgicos,
metildopa, hidralazina, atenolol, etc.,
apesar de classificados na categoria C, não
comportam riscos teratogénicos
Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
• Anticoagulantes
• Heparina
• Antiarrítmicos
• Digoxina, quinidina, lidocaína, bretílio, amiodarona (C)
• Disopiramida (C): Provoca contractilidade uterina
• Antianginosos
• Nitritos, dipiridamole (C): Uso seguro
• Bloq. canais Ca++ (C): Possível diminuição da perfusão U-P,
utilizados no PPT pelo seu efeito tocolítico
Medicação na mulher grávida
Medicação tiroideia
• Tiroxina: Fraca conc. fetal, sem riscos
• Antitiroideus
• PTU: Hipotiroidismo NN raro
• Metimazol e Iodo: Já discutidos
Imunossupressores
• Corticosteróides: Usar sempre que justificado
• Azatioprina e ciclofosfamida: Imprescindíveis em grávidas
transplantadas
Medicação na mulher grávida
Progestagéneos e estro-progestativos
• Mesmo que estes fármacos (ACO, progestagéneos)
tenham risco teratogénico potencial, este é diminuto e
sem significado biológico
• A exposição no início da gravidez (<60º dia) do embrião
masculino aos progestagéneos derivados da testosterona
(etisterona, noretindrona, norgestrel, noretinodiol) pode
duplicar o risco de hipospádias que, contudo, se mantém
muito baixo
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Álcool
• Síndrome fetal alcoólico (>80g/d, risco se >40g/d)
• Deficiente crescimento fetal e NN
• Anomalias do SNC
– Irratibilidade RN
– Desenvolvimento mental e intelectual retardado
• Duas das seguintes anomalias morfológicas crânio-faciais:
– Microcefalia
– Microftalmia / Fendas palpebrais encurtadas
– Lábio superior fino e maxilar superior hipoplásico
• Malformações cardíacas e do esqueleto
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Tabaco
• > 5 cigarros/dia  Dim. média do peso fetal = 200g
• Aumento da incidência de:
–
–
–
–
–
Aborto 2º trimestre
DPPNI
PPT
RPM
Mortalidade PN
• Incidência de malformações NÃO aumentada
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Cafeína
(1 café: ± 75mg de cafeína)
•
> 200mg/dia  Duplica o risco de aborto precoce *
•
> 300mg/dia  Dim. do crescimento fetal
•
Sem malformações associadas
Cocaína
•
Malformações génito-urinárias (?)
•
Vasoconstrição placentária  Infartos cerebrais
•
Efeitos fetais  aos provocados pelo tabaco
•
Síndrome de abstinência NN
* Weng X et al. AJOG 2008; 198: 279-81
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Anfetaminas
• Taxa de malformações não aumentada
• Aumento hemorragia IV no RN (?)
Cannabis
• Provavelmente por associação ao tabagismo:
– ACIU
– PPT
• Anomalias de redução dos membros (?)
• Não provoca síndrome de abstinência NN
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Opiáceos (Heroína)
• ACIU, PPT, morte PN   
• Síndr. de abstinência NN (30 – 90% dos RN)
• Risco de malformações devido à associação
com outras substâncias (estricnina, quinino,
coumadina, etc.)
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Radiações ionizantes
• Exames radiológicos comuns
Exposição < 5 rads  Sem riscos p/ embrião e feto
• Radioterapia
Microcefalia, atraso mental, neoplasias
• Raios catódicos (TV, monitores)
Sem riscos para o embrião e feto
Ultrassons
• US para diagnóstico  Sem riscos para embrião e feto
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Radiações ionizantes
Irradiação fetal em exames radiológicos comuns
Tipo de exame
Tórax
Série gastro-duodenal
Clister opaco
Urografia de eliminação
Abdómen simples
Colecistografia
Coluna lombar
Bacia
Rads por exame
(Irradiação média)
0,01
0,56
0,80
0,40
0,30
0,30
0,28
0,04
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Agentes ambienciais
Pouco estudados!
• Metil-mercúrio
Microcefalia, atraso mental, paralisia cerebral
• Chumbo
Abortos, toxicidade SNC, morte fetal
• Bifenilos clorados
ACIU, exoftalmia, pele acastanhada no RN
• Tolueno
Malformações semelhantes às do álcool (?)
• Pesticidas
Organofosforados e carbamatos:
Malformações não estudadas
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Hipertermia ( ≥ 38,9ºC)
• Atraso de crescimento
• Defeitos do SNC
Atraso mental, microcefalia, microftalmia, hipotonia
• Dismorfias faciais
Hipoplasia facial, micrognatismo, fenda labial/palatina
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Factores mecânicos
• Oligoâmnios (RPM)
– Deformações do maciço facial e abóbada craniana
– Hipoplasia pulmonar
• Bridas amnióticas
– Amputações dos membros, deformações somáticas
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Infecções
Factor teratogénico importante
Tema de outras aulas!