MUTAÇÕES
Mudança no material genético
• Mutação
Processo pelo qual ocorre a mudança
• São mudanças herdáveis no material genético
• Principal fonte de toda variação genética
• Fornece a matéria prima para a evolução
• Mutações gênicas - eventos mutacionais que
ocorrem dentro de genes individuais
MUTAÇÕES SOMÁTICAS E
DE LINHAGEM GERMINATIVA
MUTAÇÕES GÊNICAS
• Mutações de ponto - envolvem mudanças em
sítios específicos de um gene
• Principais tipos de mutações de ponto são:
• Substituições de bases - um par de base é
substituído por outro
– Transição - subs. de uma base por outra da
mesma categoria química (A-G / C-T)
Purina
Pirimidina
Purina
Pirimidina
A
G
G
A
T
C
C
T
MUTAÇÕES GÊNICAS
– Transversão - subs. de uma base por outra de
categoria química diferente (purina por pirimidina)
Purina
Pirimidina
Pirimidina
A
A
G
G
C
T
C
T
Purina
C
C
T
T
A
G
A
G
MUTAÇÕES
Inserções e Deleções
• Inserções e Deleções - adição ou remoção de
um ou mais pares de nucleotídeos
• Inserções e Deleções - são mais freqüentes do
que as substituições de bases
• Podem levar a mudança na matriz de leitura,
alterando todos os aminoácidos após a mutação
• Em geral essas mutações tem efeitos drásticos
no fenótipo
• Del e Ins em múltiplos de 3 podem deixar a
matriz intacta, embora ainda afete o fenótipo
MUTAÇÕES
Inserções e Deleções
• Inserção
T
..GGG AGT GTT AGA
• Deleção
TGG TCC ...
A inserção ou a deleção alteram a matriz
de leitura e podem mudar muitos códons
..GGG AGT GTA GAT
T
GGT
CC ....
MUTAÇÕES GÊNICAS
• Mutações silenciosas - mudança de um códon
por outro originando o mesmo aminoácido
• Mutações de sentido trocado - mudança de um
códon por outro originando aminoácido diferente.
– Sinônimas - códon especifica aa quimica/e semelhante
– Não-sinônimas - aa quimica/e diferente
• Mutações sem sentido - substituição de um
códon para AA qquer por um stop codon
• Mutação direta - altera o fenótipo do tipo
selvagem
MUTAÇÕES
Silenciosa
Exemplos
AGG
CGG
Ambas codificam Arginina
Sinônima de Sentido Trocado
AAA
AGA
Muda Lisina para Arginina básica
(não altera a função da proteína em alguns casos)
Não-Sinônima de Sentido Trocado
UUU
Hidrofóbica
Fenilalanina
UCU
Polar
Serina
SUBSTITUIÇÃO DE BASES
MUTAÇÕES GÊNICAS
• Mutação Reversa - altera o fenótipo mutante
de volta para o selvagem.
• Mutações de perda de função - ausência
completa ou parcial do funcionamento normal da
proteína.
• Mutações de ganho de função - produz um
característica nova, ou faz com que uma
característica apareça em tecidos impróprios
• Mutações Letais - causam a morte prematura
MUTAÇÕES GÊNICAS
• Mutações Induzidas
- surgem após um
tratamento proposital com mutágenos, agentes
ambientais conhecidos por aumentar a taxa de
mutações.
• Pontos Quentes - sítios mutacionais que
podem surgir da preferência de alguns
mutágenos.
• Mutações Espontâneas - as que surgem na
ausência de tratamento, são supostamente a
fonte natural da variação genética que é vista
nas populações
MUTAÇÕES
Expansão de Repetição de Trinucleotídeos
• Em 1991 - descoberto um novo tipo de mutação
no gene FMR1 que causa a síndrome do X
Frágil, que é a 2a causa hereditária mais comum
de retardo mental
• O gene FMR1 contém um número de cópias
adjacentes de trinucleotídeos CGG.
• O alelo normal tem 60 cópias ou menos desse
trinucleotídeo
• Pessoas que possuem a mutação podem ter
centenas ou mesmo milhares de cópias de CGG
MUTAÇÕES
Expansão de Repetição de Trinucleotídeos
• O número de cópias está relacionado à
gravidade ou a idade de início da doença
• O número de cópias também está correlacionado
à instabilidade das repetições de trinucleotídeos
• Quando estão presentes mais repetições, a
probabilidade de expansão das repetições
aumenta
• Essa instabilidade leva ao fenômeno de
Antecipação - se tornam mais graves a cada
geração
MUTAÇÕES
Expansão de Repetição de Trinucleotídeos
• Exemplos de doenças genéticas causadas por
expansão de trinucleotídeos
Doença
Seq. Repetida
No. de Cópias
Normal Com Doença
Atrofia muscular espinhal e bulbar
CAG
11 - 33
40 - 62
Síndrome do X Frágil
CGG
6 - 54
50 -1500
Síndrome de Jacobsen
CGG
11
Ataxia espinocerebelar
CAG
4 - 44
21 - 130
Distrofia miotônica
CTG
5 - 37
44 - 3000
Doença de Huntington
CAG
9 - 37
37 - 121
Ataxia de Fiedreich
GAA
6 - 29
200 - 900
100 - 1000
MUTAÇÕES
Expansão de Repetição de Trinucleotídeos
• Ainda não está claro como o aumento produz os
sintomas das doenças
• Algumas doenças a expansão se dá dentro da
parte codificante do gene produzindo uma
proteína tóxica
• Em outras doenças a repetição está fora da
região codificante, e portanto deve ter algum
outro modo de ação
• O mecanismo que leva à expansão ainda não
está claro - deslizamento na replicação do DNA
ou crossing over desigual