• TEMAS GERAIS •
membrana
citoplasmática
e destruição
das organelas)
ou
apoptose
(caracterizada
por condensação
da cromatina,
fragmentação do DNA e bolhas de membrana com citoplasma
condensado ).
A perforina recebe este nome por sua capacidade de criar
poros que perfuram a membrana
celular da célula-alvo; é
produzida exclusivamente por linfócitos citotóxicos (CD8) ou
natural killer ativados. Os poros são formados pela agregação
cálcio-dependente
de móleculas de perforina que penetram na
membrana celular. Por esses poros, que apresentam diâmetro
interno de 5 a 20 nm e que funcionam como canais iônicos
não seletivos de alta condutância, água e solutos de baixo peso
rnolccular entram livremente nas células-alvo, resultando em
sua morte por lise coloidosmótica.
Esse mecanismo de ação da
perforina é semelhante ao do complexo de ataque à membrana
do sistema complemento.
Os grânulos presentes nos linfócitos
também contêm várias proteases distintas, mas relacionadas,
que recebem o nome de granzimas. Até o momento, foram
identificadas três granzimas diferentes no homem. A granzima
A, com atividade semelhante à da tripsina e a granzima B (única
com especificidade para o aminoácido ácido aspártico) são as
melhor caracterizadas. Apesar de as granzimas por si só não
serem citolíticas, parecem participar na indução de morte celular
pelos linfócitos T A inibição da sua atividade enzirnática ou da
expressão de seu gene reduzem a capacidade citolítica dos
linfócitos T Granzimas A e B puras, na presença de perforina,
induzem apoptose em células-alvo. Os dados experimentais
disponíveis sugerem que as granzimas liberadas em conjunto
com perforina são capazes de induzir apoptose nas células-alvo
somente após entrarem na célula pelos poros formados pela
perforina. Outra maneira utilizada pelo sistema imune para
destruir a célula-alvo é a indução de apoptose desencadcada
pela interação da proteína Fas presente na superficie da célulaalvo, com o Fas ligante, que se expressa na superfície de linfócitos
T CD8 ativados. A via de indução de apoptose na célula-alvo
pela ligação Fas/Fas ligante não tem seu mecanismo totalmente
esclarecido.
O objetivo maior em transplante é o desenvolvimento
de
tolerância imunológica e conseqüentemente
a sobrevida do
enxerto, mesmo após a retirada da irnunossupressão.
Embora
seja possível a indução de tolerância imunológica em modelos
animais de transplante, por meio de várias manipulações do
sistema imune, como a injeção intratímica,
a indução de
quimerismo , o uso de anticorpos
monoclonais,
etc., o
mecanismo pelo qual ela ocorre não é bem compreendido.
A
terapêutica
imunossupressora
pode bloquear
o sistema
imunológico do receptor e impedir a indução de tolerância
imunológica, que parece ser fenômeno ativo, e não simples
ausência de resposta imune. Além disso, seu uso prolongado
aumenta o risco de infecções, tumores, lesão renal, hipertensão,
diabetes, hiperlipidemia,
hirsutismo,
facies cushingóide
e
necrose asséptica de cabeça de fêrnur. Porém, a grande maioria
dos pacientes evolui para a perda do enxerto quando interrompe
a medicação imunossupressora, Várias drogas novas e anticorpos
~rigidv;; contra moléculas acessórias que participam da interação
entre linfócitos e células do enxerto estão sendo desenvolvidas
e algumas delas já estão sendo testadas em transplantes de órgãos
em humanos. Essas novas drogas parecem ter efeito mais seletivo
nas células envolvidas no processo de rejeição, poupando células
de outros órgãos e tecidos.
O conhecimento
dos mecanismos
imunológicos
da
resposta ao transpl~te pode ser útil na monitoração dos eventos
imunes intra-cnxerto,
possibilitando o diagnóstico precoce de
rejeição aguda, o melhor manuseio da terapêutica
imunossupressora e a identificação de pacientes "tolerantes", dos quais
poderia ser retirada a medicação irnunossupressora.
Efeitos Metabólicos e Manuseio
Clínico dos Corticosteróides
Orsine Valente
Álvaro Nagib Atallah
o
s glicocorticosteróides
são agentes esteróides de ação
antinflamatória
e irnunossupressora,
utilizados
em
inúmeras doenças.
O glicocorticosteróide
em seres humanos é o cortisol,
usado como referência padrão. Os maiores níveis ocorrem
durante o sono, antes de acordar, e os menores níveis à noite,
antes do inicio do sono. O cortisol é secretado intermitentemente
ao longo do dia, por períodos que duram somente poucos
minutos. Entre os pulsos de secreção, o córtex adrcnal pode
não secreta r cortisol por minutos a horas. A maior parte do
cortisol (75%) é transportada no sangue por globulina ligadora
do cortisol (CBG); 15% é ligado à albumina e os restantes 10%
são cortisol livre. Algumas situações, como gravidez, uso de
pílula anticoncepcional ou tratamento com estrógcno estimulam
a produção
de CBG pelo fígado,
resultando
em altas
concentrações
plasrnáticas de ·cortisol sem hipercortisolisrno
funcional. O cortisol é rnetabolizado no figado, sendo que apenas
1% é excretado na urina na forma ativa.
Pela introdução de grupo metila, hidroxila ou flúor (F)
na posição
9 alfa da cortisona
podem-se
sintetizar
corticosteróides
com diferentes potências antinflamatórias
e
retentoras de sódio. Devido ao grande uso do corticosteróide,
foi conveniente
produzir
compostos
com grande potência
antinflamatória
e menor atividade mineralocorticosteróidc.
De utilidade prática é saber as doses equivalentes e a
potência dos principais corticosteróides
(Tabela 1).
Principais Efeitos do Corticosteróide
Metabolismo
dos carboidratos:
Os corticosteróides
produzem tendência à hiperglicemia, principalmente devido ao
aumento
da gliconeogênese
hepática e do antagonismo
periférico à ação da insulina, resultando
em diminuição
da
captação de glicose no músculo e tecido gorduroso.
Os glicocorticostcróidcs
podem induzir o aparecimento
de diabetes, considerado
moderado, estável, usualmente sem
cetose, relacionado com a dose e a duração da administração.
O diabetes, na maioria das vezes, é reversível com a parada da
administração do corticosteróide,
embora os indivíduos com
predisposição genética possam permanecer diabéticos.
Metabolismo
protéico: O corticosteróide produz redução
da massa muscular por inibição da síntese protéica e aumento
do catabolirmo protéico com balanço nitrogenado negativo.
Metabolismo
lipídico: Terapêutica com altas doses de
corticosteróides
leva a resistência
periférica
à insulina,
hiperinsulinernia
e aumentada síntese de VLDL A redução da
liberação do ACTH provoca aumento no colesterol total,
aumento no LDL-c e diminuição do HDL-e O ACTH pode
agir aumentando
a atividade do receptor do LDL-c.
Efeitos no crescimento:
Crianças que recebem excesso
de corticosteróide
exibem atraso no crescimento,
por efeito
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.:
• ATUALIZAÇÃO TERAPtUTICA
• MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
direto no esqueleto,
diminuição
da absorção de cálcio no
intestino e efeito antianabólico e catabólico nas proteínas dos
tecidos periféricos. Além disso, os corticosteróides
interferem
com a secreção de GH e podem antagonizar
diretamente
algumas de suas ações periféricas.
Efeito no Na, K e metabolismo
da água: Os corticosteróidcs promovem aumento da reabsorção de Na' e excreção de
TABELA
1 - Potência
relativa
Atividade
Glicocorticosteróide
Hidrocortisona
Prednisona
Dcxarnetasona
Metilprednisona
1
4
30
5
Osteoporose:
Perda óssea ocorre em até 50% dos
pacientes recebendo terapia crônica por cor ticostcróidcs.
A
perda óssea inicial ocorre primariamente,
no osso trabccular
(vértebra, quadril e parte distal do rádio), mas o osso cortical é
também comprometido
com o uso crônico. A perda de osso
trabecular pode ser tão alta quanto 12% no primeiro ano, e de
3% nos anos subseqüentes. Doses tão baixas quanto 5 mg por
dia podem ser deletérias ao osso.
Osteonecrose:
A osteonccrosc
(necrose avascular ou
isquêmica) na maioria das vezes afeta o osso subcondral da
cabeça do fêrnur, embora possa acometer também joelhos e
ombros. É problema que ocorre principalmente
em pacientes
com LES, em que muitas vezes se faz uso de altas doses de
corticostcróidcs,
por tempo prolongado.
A osteonecrose
precoce é pouco visualizada nos raios X simples, mas pode ser
detectada por ressonância magnética.
Infecção e resposta imune: Dose de prcdnisona maior
que 20 mg/dia pode aumentar o risco de infecções. Isso se
relaciona, pelo menos parcialmente, à inibição da migração de
granulócitos e monócitos ao foco inflamatório. Entretanto, o
maior efeito dos corticosteróides
pode ser inibição da síntese
de quase todas as citocinas conhecidas. Infecções por organismos
atípicos ou oportunistas são até 40 vezes mais freqüentes em
pacientes tomando corticosteróide, em comparação com os que
não tomam.
Alterações oculares: O uso de corticosteróide
sistêmico
poderá aumentar a pressão intra-ocular e a formação de catarata,
especialmente em idosos. Os pacientes que fazem uso de altas
doses e por tempo prolongado
devem ter a pressão ocular
monitorada, principalmente os que tiverem história familiar de
glaucoma.
Corticosteróide
inalatório:
Seu uso traz menos efeitos
colaterais e reduz as hospitalizações por asma. Nos adultos, os
efeitos são limitados a problemas tópicos, como disfonia, que
pode ocorrer em até 50% dos pacientes, e candidíase oral, que
aparece em menus cio que 5% dos pacientes.
Efeito
do corticosteróide
no eixo hipotálamopituitária-adrenal
(HPA): A duração da inibição do eixo HPA
depende
da preparação
do esteróide
usado,
da dose
administrada, do tempo de ingestão e se o corticosteróide
é
dado em uma ou mais doses diárias. Há correlação direta entre
a potência antinflamatória e o grau da inibição produzida pelo
K' pelo rim. Altas doses por tempo prolongado podem produzir
alcalosc metabólica
hipocalêmica.
Os glicocorticosteróides
aumentam a depuração de água livre devido a efeito direto no
túbulo renal e a aumento na taxa de filtração glomerular. Os
corticosteróides
podem também inibir a secreção de hormônio
antidiurético,
não se sabe se diretamente
ou por mecanismo
indireto.
dos principais
esteróides
Atividade
Mineralocorticosteróide
Equivalência
1
0,7
2
0,5
20
5
0,75
4
(mg%)
estcróidc. O poder de inibição do eixo HPA segue a seqüência:
dexametasona>prednisona>hidrocortisona.
A administração
de doses terapêuticas
de glicocorticosteróides leva à inibição do eixo HPA em uma semana. A
dose supressora do ACTH maior do que a quantidade
de
secreção diária normal de cortisol (30 mg/ dia), que é equivalente
a 7,5 mg de prcdnisona. Se essa dose de corticosteróide
é dada
VO ou IV, a supressão do·ACTH dura somente algumas horas,
porque o cortisol é rapidamente metabolizado.
Se, no entanto,
a mesma dose é dada por via intra-articular e ocorrer liberação
lenta do horrnónio, a supressão pode durar muitos dias.
A supressão do eixo HPA é maior quando, além da dose
da manhã, o paciente fez uso de uma dose à noite, que exerce
ação supr essora do ACTH.
Com doses menores do que
7,5 mg de prednisona/
dia a grande maioria dos pacientes
mantém o eixo HPA responsivo. A maioria dos pacientes que
tenham recebido glicocorticosteróide
por menos de três semanas
recupera o eixo em sete a dez dias.
Tratamento
por longo
período:
Antes de iniciar
tratamento com corticosteróide
devemos afastar a presença de
diabetes, hipertensão
arterial, doença cardíaca, tuberculose
pulmonar, que podem piorar com seu uso. É dificil antecipar a
dose correta de corticosteróide.
No entanto, a dose de início
deve ser a menor dose que poderia
produzir
melhora,
aumentada gradualmente,
se necessário.
Retirada
da terapêutica
corticosteróide:
Quando se
reduzem abruptamente
ou se retiram totalmente os corticosteróides em pacientes que o estão usando há muitos meses ou
anos, as seguintes situações podem acontecer:
1. Evidência bioquímica de supressão do eixo HPA, com
sintomas de insuficiência supra-renal
2. Recorrência
da doença que motivou
o uso dos
corticosteróides
3. Sintomas de dependência
tanto física quanto psicológica, com eixo HPA normal e provas laboratoriais
não mostrando recorrência da doença de base
4. Evidência bioquímica de supressão do eixo HPA sem
sintomas e sem recorrência da doença.
Há duas complicações que requerem imediata parada da
terapia esteróide, sem diminuição progressiva:
1. Psicose induzida por corticosteróide,
irresponsiva a
medicamentos
antipsicóticos
1523
• TEMAS GERAIS •
2. Alteração da córnea induzida pelo herpes vírus, o qual
pode rapidamente
levar à perfuração
da córnea e
possivelmente cegueira permanente.
Após a retirada da terapêutica corticosreróide em pacientes
que usaram a droga por muitos meses ou anos, o tempo de
restauração do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal
pode ser
dividido em cinco estágios:
1. No primeiro mês os níveis de ACTH e cortisol estão
diminuídos em relação aos valores normais
2. No segundo mês o ACTH retoma ao normal, mas o
cortisol permanece baixo;
3. Do segundo ao quanto mês o nível de ACTH se torna
supranormal, em esforço para aumentar o cortisol, que
ainda permanece baixo
4. Do quinto
ao nono
mês após a retirada
do
corticosteróidc,
o cortisol normaliza, nus os níveis de
ACTH permanecem elevados em diversos pacientes
5. Após nove meses, o cortisol e o ACTH normalizaram-se.
Velocidade de retirada corticosteróide:
Não há estudos
controlados para determinar a melhor maneira de reduzir os
corticosteróides.
Redução abrupta ou retirada rápida pode ser
realizada quando o uso, mesmo em doses altas, foi por alguns
dias. Quando o paciente faz uso de prcdnisona na dose de 40 a
60 mg por duas a quatro semanas, pode-se reduzir a 15 mg em
quatro a cinco dias e o restante em uma semana. Nos pacientes
que usam a medicação
por vários meses, o objetivo
da
diminuição progressiva é prevenir a rccorrência da doença de
base e os sintomas provenientes da deficiência de cortisol, devida
à persistência
da supressão
do eixo HPA. Geralmente
objetivamos diminuição de 10 a 20% por vez, de acordo com a
resposta individual de cada paciente.
Temos utilizado o seguinte esquema de redução dos
corticosteróides:
10 mg cada uma ou duas semanas, quando a dose inicial
for maior que 60 mg/ dia de prednisona ou equivalente;
5 mg cada uma ou duas semanas quando a dose de
prednisona estiver entre 20 e 60 mg/dia;
2,5 mg cada uma a duas semanas quando a dose de
prednisona estiver entre 10 e 19 mg/dia;
1 mg cada uma a duas semanas quando a dose de
prednisona estiver entre 5 e 9 rngy'dia
0,5 mg cada uma ou duas semanas quando a dose de
prcdnisona for abaixo de 5 mgy'dia.
Efeitos da Retirada Corticosteróide
Perda de peso: Devida à diminuição do apetite e do
tecido gorduroso.
Frcqücntcmcntc
o paciente
fica com
aparência envelhecida e/ou imagina estar sofrendo de outra
doença.
Paniculite: Dor e nódulos pruriginosos têm sido descritos
após retirada corticosteróide, usualmente em pacientes tomando
altas doses e por longo tempo. Os nódulos
desapare.cern
espontaneamente
em poucos dias.
Conjuntivite:
Alguns pacientes sem evidência prévia de
doença ocular podem desenvolver
conjuntivite
transitória
bilateral com a retirada corticosteróide,
principalmente quando
rápida. O quadro evolui para a cura sem tratamento.
Pseudo-reumatismo
esteróide: A síndrorne consiste de
anorexia, náuseas, letargia, dor articular e dor e fraqueza
muscular.
O cortisol plasmático
é usualmente
normal. A
síndrome está provavelmente
relacionada à dependência dos
tecidos
a altas doses de corticosteróide.
Os sintomas
desaparecem em poucos dias mas, se persistirem, podem ser
aliviados por aumento da dose do corticosteróide
e posterior
retirada gradual.
Pulsoterapia
Em algumas situações clínicas de doenças auto-imunes,
como LES ou rejeição a transplantes que não respondem a doses
imunossupressoras
clássicas e que estão evoluindo com perda
da função renal, ou em casos de anemia hemolítica auto-imune
que, apesar da imunossupressão,
evoluem com grave anemia,
deve-se avaliar a possibilidade de pulsoterapia. O corticosteróide
usado é a metilprcdnisona
na dose de 1 g I\'/dia diluída em
100 mL de soro glicosado por período de um a cinco dias,
dependendo da doença de base e da resposta apresentada pelo
paciente.
Procedimentos
que diminuem
efeitos colaterais
pacientes
recebendo
glicocortieosteróides
sistêmicos
tempo prolongado
e em altas doses
em
por
1. Afaste a presença de diabetes e hipertensão arterial antes
do início da terapia e a cada consulta médica
2. Faça exame oftalmológico
anualmente
para afastar
possibilidade de glaucoma e catarata
3. Evite repouso prolongado para não acelerar a fraqueza
muscular e a perda óssea
4. Mais de três a seis meses de tratamento recomendam
medidas preventivas, com reposição de cálcio e vitamina
D. Pacientes que já sofreram fratura osteoporótica
se
beneficiam com o uso de bisfosfonatos
5. Evite obesidade, com dieta adequada
6. Trate hipocalernia, quando ocorrer
7. Tome o corticosteróide com as refeições e use ranitidina
8. Trate qualquer infecção agressivavente
9. Em pacientes que necessitam
de tratamento
com
corticosteróide a longo prazo, o uso de deflazocort pode
ser opção terapêutica.
Tem-se evidenciado
menor
incidência de reações adversas ósseas e do metabolismo
dos carboidratos. A equivalência é 7,5 mg de deflazacort
para 5 mg da prednisona
IO.Para minimizar a supressão do eixo HPA, se possível
proceda da seguinte maneira:
a) Use as menores doses possíveis para bloquear a
doença de base
b) Use somente a dose da manhã, evitando a dose
noturna, que exerce maior atividade supressora do
eixo HPA
c) Use dose única em dias alternados
d) Evite uso de dexametasona.