Internato em Pediatria – HRAS
Clube de Revista
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)
www.escs.edu.br
Internas: Biara Araújo
Mariana Costa
Tatiane Takami
Docente: Dr. Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 21 de agosto de 2007.
Época da imunização perinatal,
exposição ao thimerosal e
neurodesenvolvimento aos 6 meses
de vida nas crianças amamentadas ao
seio
Introdução

Conhecimento da toxicocinética e
toxicodinâmica do metabólito do
thimerosal (etilmercúrio - EtHg) é
proveniente de estudos do metilmercúrio
(MeHg)

Inquestionável neurotoxicidade do EtHg

Estudos em animais e modelos teóricos
Introdução

A habilidade para entender a segurança do
TCV-EtHg (vacina que contém thimerosal e
seu metabólito) é insatisfatória
 Não houve comprovação da associação direta
de desordens do neurodesenvolvimento com
a imunização com o TCV-EtHg
 Não há estudos mostrando que as desordens
neurológicas são resultado claro do TCV-EtHg
 Estudos de associação só geraram intensos
debates científicos
Introdução

Vulnerabilidade do cérebro a
substâncias neurotóxicas no período
neonatal precoce

A toxicidade do mercúrio depende da
estrutura neuronal na época da
exposição
Introdução

Brasil: 06 vacinas IM contendo TCV
como conservante
3 doses de Hepatite-B
 3 doses de DPT
 0,01% de thimerosal (25μgHg/dose)

Introdução

Lactentes são expostos ao Hg
proveniente de fórmulas e do leite
materno
Extensão desta exposição depende da
difusão do Hg para o leite materno
 Maior passagem de Hg inorgânico
 Aproximadamente 0,3μgHg/kg/dia (50%
inorgânico)

Introdução
Exposição de Hg no leite humano é
dividida em várias sucções ao dia
 TCV dada logo após o parto, por via
parenteral
 Lactentes vacinados apresentam um
aumento substancial de concentração de
Hg no cabelo nos primeiros 6 meses de
vida

Introdução

Modelos de estudo com MeHg não são
bons para comparação
Quando usado EtHg, quantidade menor da
dose administrada atinge o cérebro quando
comparado ao MeHg (ratos imaturos)
 Transporte sérico do MeHg e do EtHg pode
levar a diferentes toxicidade

níveis relativos das formas transportadas
 capacidade de atravessar a BHE

Introdução

RN:  tempo de excreção do Hg



 risco de toxidade do Hg



Incapacidade de secreção de bile
Imaturidade do sistema renal
Baixa capacidade de ligação da albumina
Imaturidade do sistema de transporte protéico
IG e peso de nascimento são importantes
moduladores da toxicocinética e
toxicodinâmica do TCV
Introdução

Administração parenteral do TCV
Rapidamente atinge circulação neonatal
 Acesso a BHE
 Período pós-natal precoce é uma grande
janela para insultos ao SNC

Introdução

Atraso no desenvolvimento pode ocorrer
em crianças expostas a substâncias
neurotóxicas no período neonatal
(inclusive ao Hg)

Imaturidade no RN + exposição
parenteral aguda de thimerosal

 chance de acumular Hg mais rápido e
excretar mais tardiamente
Introdução

Diferenças no tempo da primeira exposição


Maior probabilidade de aumentar os riscos de
efeitos neurológicos desfavoráveis
Fatores de risco (grupos especiais):





Exposição parenteral precoce
Seqüência de alta exposição ao EtHg
Diferenças de maturidade ao nascimento
Diferença de massa corporal ao nascimento
Aditivo de TCV-EtHg a exposição de Hg pré-natal
Introdução

Utilização de projeto de pesquisa já
existente

Analisaram os dados de exposição
precoce e relativamente tardia ao TCVEtHg em lactentes
Introdução

Objetivos:

Principal: comparar o efeito da diferença do
momento da primeira exposição ao TCV no
neurodesenvolvimento aos 06 meses de
vida

Secundário: identificar fatores
modificadores associados à exposição prénatal ao Hg
Material e Métodos

Dados utilizados

não tinham propósito inicialmente de avaliar imunização e
neurodesenvolvimento (ND)

“Parent publication”

Ao encontrar diferenças na concentração de Hg no
cabelo, atentou-se que as crianças nascidas em
hospitais públicos recebiam vacina HBV no 1º. dia
pós-parto
OPORTUNIDADE para estudar diferentes
momentos de imunização e sua influência no ND

Material e Métodos

População de estudo
Porto Velho (RO)
 Protocolo de pesquisa aprovado pelo
Comitê de Ética da UFRondônia


Mães (voluntárias)
15 a 45 anos
 Bom estado de saúde, sem doenças ou
queixas
 Desejo de amamentar

Material e Métodos

Mães

Selecionadas por uma enfermeira durante
consultas de rotina de pré-natal
Hospital de Base (público)
 Hospital Panamericano (privado)
 Hospital Regina Pacis (privado)


Fatores de exclusão
Exposição ocupacional a agentes químicos
tóxicos
 Doença neurológica hereditária

Material e Métodos

Após nascimento

RN eram examinados


Vitalidade, reflexos perinatais, maturidade,
malformações congênitas, peso, estatura, PC, Apgar
Ainda na maternidade

Amostras de cabelo da mãe e da criança




Colhidas da região occiptal
Armazenadas em sacos plásticos com a raiz colocada
em tira de papel adesivo
Analisadas laboratorialmente (desc. em pub. prévias)
Após 6 meses, eram colhidas novas amostras
Material e Métodos

Acompanhamento

Monitorado por enfermeiras para garantir


Aleitamento materno, cuidado pré e pós-natal,
vacinação de acordo com esquema preconizado
pelo MS
Vacinas

1ª. vacina (HBV)
Antes da alta - Hospital de Base
 Poucos dias depois da alta – outros hospitais


Depois aos 30, 60, 120 e 160 dias
Material e Métodos

Acompanhamento

Depois do alta


mães e crianças acompanhadas em hospital
público, onde as vacinas eram distribuídas
gratuitamente
Aos 6 meses

Somente 82 dos 100 pares selecionados
previamente continuaram
Material e Métodos

Neurodesenvolvimento


Avaliado por profissionais treinados
Escala de Desenvolvimento de Gesell



Reações voluntárias, espontâneas e aprendidas
Reflexos
Além disso





Reações posturais
Pressão manual
Locomoção e coordenação
Comunicação visual e auditiva
Reações individuais relacionadas a pessoas e estímulos
Material e Métodos

Neurodesenvolvimento

Resultados expressos como escores para:

Deficiências motoras, de linguagem e de
habilidade adaptativa e social/emocional
Material e Métodos

Exposição estimada ao EtHg das
vacinas (thimerosal injetado)
Ganhos de peso diários foram estimados
para 30, 60, 120 e 180 dias a partir das
diferenças em PN e peso aos 6 meses
 Vacinas: 0,01% de thimerosal
 Concentração de Hg: 25µg Hg/ 0,5ml para
HBV e vácina tríplice (difteria, tétano e
pertussis)

Material e Métodos

Análise estatística
Software: Statistica
 Procedimento de Tukey´s


análise de variância (“one-way”)
Teste Shapiro-Wilk de normalidade
 Correlação de Pearson



Para associações de variáveis
Valor estatisticamente significativo: <0,05
Resultados

Com relação ao tempo da primeira dose de thimerasol
(1ª. vacina = HBV)


Em função do PN (peso ao nascimento), as doses de
derivados de Hg injetado variaram muito


Sem diferença significativa nos escores ND aos 6 meses
Os que tomaram a 1ª. vacina mais tarde foram subestimados
por conta da perda de peso fisiológica deste período
Em função da massa corporal, aos 6 meses quando
as crianças dobraram de tamanho

as dose de derivado de Hg foram equivalentes
Resultados

Em relação às diferenças sócioeconômicas

Sem diferença significativa na
antropometria (e dose relativa de TCV) ao
nascimento e aos 6 meses
Resultados

Sobre a exposição ao TCV-EtHg
relacionado ao tempo de imunização
Assimetria devido a variação de massa
corporal durante os primeiros 6 meses
 Figuras S1a, b e c

Resultados
Figura S1a – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por
unidade de PN na 1ª. vacina (HBV)
Resultados
Figura S1b – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por
unidade de peso aos 180 dias (3ª. dose HBV e 3ª. dose da DTP)
Resultados
Figura S1c – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por
unidade de ganho de peso integrado entre a primeira e última
vacina
A quantidade de Hg por unidade de ganho de massa corporal integrado
além dos 4 meses mostra o quão elevada é a exposição do EtHg
Resultados
Figura S2a – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de
Gesell e a dose injetada de EtHg em função da massa corporal
Apesar da variação do PN (evidenciada na fig. S1a), a correlação da 1ª.
dose de EtHg com os escores de Gesell não foi estat. significativa
Resultados
Figura S2b – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell
e a relativa mudança na concentração de Hg no cabelo aos 6 meses
Correlação de Pearson (entre variáveis) não foi significativa
Resultados
Figura S2c – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de
Gesell e o ganho de peso aos 6 meses
Correlação de Pearson não foi significativa
Resultados
Figura S3 – Gráfico ilustrando a correlação entre a mudança da conc.
de Hg no cabelo e a respectiva mudança de massa corporal
Correlação de Pearson não foi significativa
O aumento percentual da concentração de Hg no cabelo não foi
estatisticamente significativa
Discussão
Thimerosal  1930
 Efeitos adversos da imunização com vacinas
que contém componentes thimerosal não tem
sido demonstrados satisfatoriamente



Diminuição das taxas de aleitamento materno
A ausência e/ou duração limitada do aleitamento
materno tem sido aplicadas para demonstrar
efeitos negativos no neurodesenvolvimento
Discussão

AM x Fórmula alimentar
Efeitos de imunomodulação
 Aumentos significativos dos níveis de
anticorpos após DTP
 Apesar ser possível que efeitos
indesejáveis no neurodesenvolvimento
possam não ser detectados aos 06 meses,
pode também ser possível que o
aleitamento materno venha agir como fator
modifcador

Discussão

Estudos de eventos perinatais relacionados ao
neurodesenvolvimento e aleitamento materno são
raros.

Radzyminski notou que a integridade e funcionalidade
do SNC é crucial para o hábito do aleitamento
materno.


Comparou o hábito do aleitamento e o comportamento
neurológico ao nascimento e após 24 horas de vida em
neonatos de mães que receberam analgesia epidural durante
o trabalho de parto e controles.
Quanto mais os RN melhor a funcionalidade neurológica 
melhor a adaptação ao aleitamento materno
Discussão

Principal achado

Diferenças no período em que ocorreu a
primeira exposição a vacinas que contém
thimerosal (hepatite B) não predispôs os
recém-nascidos a atraso no
neurodesenvolvimento aos 06 meses de
idade.
Discussão

O aleitamento materno pode ter um
papel em minimizar os efeitos que a
exposição precoce ao EtHg pode causar.

Deveria ser considerado como
procedimento de primeira linha (o
aleitamento materno) para minimizar efeitos
neuro tóxicos da exposição precoce ao
TCV-EtHg
Discussão

Os fatores de risco para o atraso no
neurodesenvolvimento considerados
nesse estudo podem ter sido
amenizados pelo aleitamento materno
Período da primeira exposição ao
etilmercúrio
 Suscetibilidade devido a imaturidade (peso
ao nascer, IG)
 Exposição pré-natal

Discussão

Maturação do cérebro do RN é um processo que se extende por um
longo período
 Suscetíveis a substâncias neurotóxicas
 Mercúrio
 Quanto mais cedo ocorrer a exposição maior o risco de efeitos
adversos.

É improvável que uma quantidade relativamente pequena de thimerosal
nas vacinas possa causar alterações clínicas neurológicas
 População não suscetível
 Diferenças no período (0 versus 3 dias)
 Grau de maturação relacionados a IG (36 – 42 semanas) e peso ao
nascer


Rapidamente excretado através das fezes
Diferenças devido a produção de bile, movimentos peristálticos
Discussão

06 meses
Poucas habilidades cognitivas estão
presentes
 Constituição neuronal
 Podem levar mais do que 06 meses para se
manifestarem

Discussão

Conseqüências da exposição precoce ao mercúrio


Pode ser evidente após um prolongado período de latência
A relação causal entre a exposição ao etilmercúrio
(das vacinas) e os efeitos adversos ao SNC





Difíceis de se estabelecer
Período relativamente curto  06 meses
Benefício do aleitamento materno.
Testes clínicos não foram capazes de detectar a sensibilidade
dos RN a pequenas doses de thimerosal
Ou as manifestações surgirão posteriormente
Discussão

Atraso neurodesenvolvimento devido o
thimerosal




Toxicocinética
Toxicodinâmica
A rapidez com que o thimerosal surge no soro pode
ser um fator regulador níveis de formas livres de
EtHg que atravessam a barreira hematoencefálica.
Modelos animais (na maioria pequenos roedores)


Dificuldades éticas em conduzir tais estudos em
humanos.
Necessidade de outros estudos
Discussão

O quociente Gesell de desenvolvimento


Parece ser adequado em medir mudanças no
neurodesenvolvimento.
Foi capaz de detectar diferenças no desenvolvimento motor
em crianças de 01 ano de idade


Fórmula alimentar x Ácido alfa-linoleico
As crianças de 06 meses de idade amamentadas ao
seio materno nesse estudo não foram suscetíveis aos
efeitos causados pelo TCV-EtHg.

É possível que os riscos neurotóxicos estimados atualmente
da exposição ao TCV-EtHg podem amenizadas por efeito
protetor do leite materno
Discussão

O pequeno número não fornece material necessário
para análises multivariadas que possam ajustar
importantes fatores confundidores



É discreto comparado ao amplo espectro da população
brasileira, podendo atingir números significantes.
Pode somente ser detectada em estudos epidemiológicos
mais abrangentes.
RN nascidos anualmente no Brasil 3,7 milhões



Cobertura nacional DTP de 90% em 72% dos estados
brasileiros.
Prever efeitos positivos do aleitamento materno no
neurodesenvolvimento motor,
A possibilidade de que atraso no neurodesenvolvimento pode
ocorrer como resultado do TCV-EtHg.
Discussão

Pequeno número de indivíduos com
considerável excesso de ThimerosalEtHg.
Exposição ao EtHg  vacinação com TCV
 Deficiência no neurodesenvolvimento e os
danos podem ser detectados somente em
estudos epidemiológicos mais amplos

Conclusão

Esse estudo mostrou que RN
alimentados ao seio materno, divididos
em grupo precoce (>1 dia) e grupo tardio
(média de 3 dias) de exposição ao
thimerosal-EtHg, não mostrou efeitos
desfavoráveis ao neurodesenvolvimento
aos 06 meses de idade.
Ddas Mariana Costa, Biara e Tatiane e Dr. Paulo R. Margotto
Profs. José G. Dórea Paulo R. Margotto