Avanços no Tratamento do
Diabetes Tipo 2
Miguel Nasser Hissa
Centro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicas
Universidade Federal do Ceará
Visão Geral

Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2

Informações básicas sobre incretinas

Dados clínicos da exenatide e inibidores
do DPP-IV
Diabetes Mellitus Tipo 2:
Fisiopatologia
Resistência
à insulina
Aumento da
produção hepática
de glicose
Redução na
captação de
glicose mediada
pela insulina
Aumento na
Glicemia de
Jejum
Perda da
fase inicial
de secreção
da insulina
Picos
Hiperglicêmicos
Pós-Prandiais
Adaptado de Mitrakou A. et al. N Engl J Med, 1992;326:22
Histórico do Tratamento do DM2
1900
1920
1950
2000 >2000
Conceito do Glucagon

Unger RH em 1971 (NEJM) descreveu: “…o
glucagon, assim como a insulina, é extremamente
importante na homeostase da glicose. Uma célula
alfa pancreática que funcione adequadamente
parece ser essencial para a glico-regulação normal,
qualquer anormalidade da função da célula alfa
pancreática pode causar, contribuir ou resultar em
uma varidade de desordens metabólicas, sendo a
mais comum o diabetes mellitus.”
Secreção de Glucagon no Diabetes Tipo 2
após uma Refeição Rica em Carboidratos
Glucagon
Glucagon (pg/mL)
160
140
DM2
120
Normais
100
Refeição
80
–60
0
60
120
Tempo (min)
Adaptado de Muller WA – NEJM 1970; 283:109
180
240
Jejum
Pós-prandial
p < 0,001
p < 0,001
Glucagon pós-prandial
a 240 min (pmol/l)
Glucagon em jejum
(pmol/l)
Aumento dos níveis de glucagon em
jejum e pós-prandial em pessoas com
Intol. à Glicose e com DM2
14
12
10
8
6
4
2
14
12
10
8
6
4
2
0
0
TNG
IG
Diabetes
tipo 2
TNG
IG
Diabetes
tipo 2
Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001
Glucagon é responsável por 75% da
produção hepática de glicose
Supressão seletiva de glucagon através da
infusão de somatostatina e insulina
Produção Hepática
de Glicose (mg/min)
150
100
75%  no débito hepático de glicose
50
vs. basal
<.01
–30
0
< .01 < .01 < .01
< .01 < .01
< .01 < .01
30
60
90
(n= 8)
120
Tempo (min)
Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369-374.
Incretinas
Que são
incretinas?
“Incretinas são
enterohormonios
liberados no intestino….”
(Qual é a relação com
níveis de glicose?)
“Incretinas aumentam a
secreção de insulina”…
(então são um novo tipo de
sulfoniluréias?)
As Incretinas
90% do Efeito das Incretinas
GLP-1: Glucagon-like peptide-1
H
A
E
G
T
A
L E G
Q
S
D
Y
T
A
A I F E K
K
R
L
W
V
G
G
F
S
V
S
GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide
A
E G T F I S D Y S I A M D K I H
Q
K
N
G K
L
A
F D Q
D
N
L
K
Q
W
W
V
K
T
H N I
Q
Y
Local de Síntese do GLP-1
GLP-1
Regulação e Ações do GLP-1
Após a ingestão de alimentos…
This in turn…
•Estimula secreção de
insulina dependente de
glicose
•Inibe a secreção de
glucagon
GLP-1 é secretado
pelas cels. L
no íleo
Aumenta a captação de
glicose nos tecidos
Reduz a produção
hepática de glicose
•Reduz o esvaziamento
gástrico
•Reduz a ingestão de
alimentos
Efeitos crônicos
demonstrados em animais:
• Aumenta a massa de cel-β e
mantém a função da cel β
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Reduz a glicose
pprandial
O GLP-1 Aumentou a Proliferação e Inibiu
a Apoptose de Células Beta em Ratos
Zucker Diabéticos
Proliferação de células beta
Apoptose de células beta
2.5
30
2.0
25
1.5
20
Aumento de 1.4
vezes (p<0.05)
Diminuição
de 3.6 vezes
(p<0.001)
15
1.0
10
0.5
5
0
0
Controle
Tratamento
com GLP-1
Controle
Tratamento
com GLP-1
Estudo em ratos Zucker diabéticos que receberam durante dois dias infusões de GLP-1 ou de solução salina,
seguidas de um teste de tolerância à glicose. Foram retirados fragmentos de pâncreas para medir massa de
ilhotas, proliferação de células βe apoptose.
Adapteado de Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
Diabetes e GLP-1
Defeitos
no DM2







Secreção de insulina
Secreção de glucagon
Qt células Beta
Ingesta de alimentos
Esvaziamento gástrico
Efeito da insulina
Ação da insulina

 ou 

Excessivo
 ou 


Efeitos
do GLP1


 (in vitro)


0
0
Prova da hipótese: A tolerância à Glicose
pode ser restaurada pela infusão de GLP-1
no DM2
16
Diabético - salina
Diabético - GLP-1
14
(1.2 pmol/kg/min)
Não-diabético
Glicose
(mmol/L)
12
10
8
6
4
2
Desjejum Almoço Lanche
0
00:00
Rachman J et al., Diabetologia
1997;40:205-211
04:00
08:00
horário
12:00
16:00
Redefinindo a Fisiopatologia do DM 2
Redução
Da secreção
de GLP-1
Secreção
Aumentada
de Glucagon
Resistência
Insulínica
Deficiência
Relativa
Insulina
Intolerância à glicose
Diabetes tipo 2
Estratégias para Aumentar a
Ação de Incretinas no Diabetes

Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)
Exenatide (Byetta)
Liraglutide
Albiglutide

Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV)
Vildagliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
O Potencial Terapêutico do GLP-1 é Limitado
Pela Sua Rápida Inativação
50 nmol
5 nmol
0.5 nmol
Registro Médio (SE)
GLP-1 Pasmático (pM)
100000
10000
1000
100
10
10
0
1
2
3
4
5
6
Tempo Após Bolus SC (h)
Dipeptidil peptidase - IV (DPP-IV) cliva o GLP-1
GLP-1
Humano
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Mean ± SEM;N = 4-7 (rats); P <.05.
Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267.; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.
Reimpresso com permissão da John Wiley and Sons Inc.
Desenvolvimento da Exenatide:
Um incretino-mimético
Exenatide (Exendin-4)
•
Versão sintética de proteina da
saliva do monstro Gila
• Aproximadamente 50% idêntico
ao GLP-1 humano

Liga-se aos receptores de GLP-1
humano nas células  in vitro
 Resistente a inativação pelo
DPP-IV
Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Humano
Local de inativação pelo DPP-IV
Adaptado de: Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted from
Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic
control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.
Atributos de GLP-1 versus Exenatida
Melhora a secreção de insulina dependente de
glicemia
Inibe secreção de glucagon inapropriadamente
alta
Diminui o ritmo do esvaziamento gástrico
Diminui a ingestão de alimento e inibe o ganho
de peso
Estimula a neogênese e a proliferação de
células produtoras de insulina em animais
Resistente à degradação do DPP-IV
Meia-vida plasmática após uma injeção SC
GLP-1
Exenatide











<2 min
2,5 h
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.; Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830.
Exenatida Restaura a Primeira Fase da Resposta
da Insulina nos Pacientes com Diabetes Tipo 2
Indivíduos Saudáveis, Placebo
Diabetes Tipo 2, Placebo
Diabetes Tipo 2, Exenatida
P = 0,0002
Secreção de Insulina
(pmol•kg-1•min-1)
P = 0,0002
P = 0,0029
Exenatida vs Placebo
Exenatida vs Saudáveis
Tempo
(min)
Média (EP); N = 25.
Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov;90(11):5991-7. Copyright 2005, The Endocrine Society.
Exenatide: Redução na A1C em 30
semanas
Placebo 2x
Exenatide 5 µg 2x
Exenatide 10 µg 2x
SFU
MET
MET + SFU
0.5
0.2
Variação na A1C (%)
0.1
0.1
0
-0.5
-0.5
*
-0.4
-0.6
*
*
-0.9
-1
-0.8
*
*
ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.005 vs placebo.
Mean baseline A1C ranged from 8.2% to 8.7% across all trial arms.
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
-0.8
*
Exenatide: Redução na glicemia de jejum
em 30 semanas
Placebo 2x
Exenatide 5 µg 2x
Exenatide 10 µg 2x
SU
MET
Variação na GJ (mmol/L)
1.25
+0.8
1.00
MET + SU
1.25
1.25
1.00
1.00
.75
.75 +0.4
.50
.50
.5
.25
.25
.25
0
0
0
-.25
-.25
-.25
-.50
-.50
-.75
-1.00
-0.4
*
-.75
-0.6
*
-1.00
+0.8
.75
-.50
-0.3
-.75
-0.6
*
-1.00
ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo.
Mean baseline FPG ranged from 9.3 mmol/L to 10.8 mmol/L across all trial arms.
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
-0.5
*
-0.6
*
Exenatide: Redução no peso em 30
semanas
Placebo 2x
Exenatide 5 µg 2x
Exenatide 10 µg 2x
MET
0
10
SFU
20
30
0
10
20
MET + SFU
30
0
10
20
30
Variação no peso (kg)
0
-0.5
*
-1.0
-1.5
*
*
*
**
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
*
*
*
*
**
**
**
Semanas
**
Semanas
Semanas
ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo; **p<0.001 vs placebo.
Mean baseline weight ranged from 95 kg to 101 kg across all trial arms.
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Reprinted with permission from the American Diabetes Association.
*
*
Extensão Aberta: A Exenatida Reduziu
Progressivamente o Peso Corporal ao Longo de
82 Semanas
Estudos Controlados por Placebo
Placebo  10 µg de Exenatida BID
5 µg BID  10 µg de Exenatida BID
10 µg BID  10 µg de Exenatida BID
Alteração Média no Peso
Corporal
desde a Visita Basal (kg ± SEM)
0
-1
Extensão Aberta
(Todos os indivíduos 10 μg BID)
-2
-3
-4
-5
0
10
20
30
40
50
Tempo (semana)
Riddle MC et al. Diabetes Metab Res Rev, Jun 2006
Média (EP); N = 393; População de completadores; dados de 82 semanas; A alteração do peso
foi um desfecho secundário. Peso basal: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg.
60
70
80
90
Exenatide x Insulina Glargina:
Equivalência da A1C
Exenatide
Insulina Glargina
60
50
% Pacientes que
alcançaram
A1C ≤ 7%
Variação na A1C (%)
0.0
-0.5
-1.0
-1.1%
-1.5
-1.1%
46%
48%
40
32%
30
25%
20
10
0
A1C <7%
ITT population; Mean ± SE shown.
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
A1C <6.5%
Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide
Promoveu Redução Progressiva de Peso
Variação no Peso (kg)
3
2
1
Exenatide
Insulin Glargine
0
*
-1
*
*
-2
*
*
-3
0
2
4
8
12
18
*
26
SEMANAS
ITT population; Mean ± SE shown; *p <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point.
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians..
Efeitos da Exenatida sobre os Fatores de
Risco Cardiovasculares após 82 Semanas
Valor Basal
±SE
Parâmetro
Alteração Média do
Valor Basal ±SE
95% Intervalo de
Confiança (CI)
Colesterol Total (TC) (mg/dl)
185,9  2,4
-2,5  2,0
-6,4 to +1,4
HDL (mg/dl)
38,0  0,6
+4,5  0,4
+3,6 to +5,3
LDL (mg/dl)
115,1  2,2
-1,4  1,8
-5,0 to +2,2
Apo B (mg/dl)
91,6  1,5
-1,3  1,3
-3,8 to +1,2
Triglicerídeos (mg/dl)
239  11
-37  10
-56 to -18
Pressão Sistólica (mmHg)
128,6  0,8
-1,5  1,0
-3,5 to +0,5
Pressão Diastólica (mmHg)
78,7  0,5
-3,2  0,6
-4,4 to -2,1
Blonde L, Klein EJ, Han J et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8:436-47
n=265
Estudos Clínicos: fase III
Eventos adversos
Resultados combinados de 30 semanas
Placebo
(N = 483)
Náusea
Hipoglicemia
Diarréia
Vômitos
Cefaléia
Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
18%
8%
6%
4%
6%
5 µg Exenatide10 µg Exenatide
(N = 480)
(N = 483)
39%
15%
11%
13%
10%
48%
25%
15%
13%
7%
Estudos clínicos: fase III (Combinados)
100
Náusea reduziu com o tempo
Incidência de náuseas (%)
75
Placebo
5 µg Exenatide 2x
10 µg Exenatide 2x
Dose aumentou de 5 µg
para 10 µg na semana 4
60
45
30
15
0
0-4
>4-8
ITT 30-week data; N = 1446.
Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
>8-12
>12-16
>16-20
Semanas
>20-24
>24-28
>28
Sumário


Nos estudos de fase III-IV controlado por
placebo, a exenatide:
 Reduziu A1C ≈ 1,5-2%
 Reduziu o peso ≈ 4,6 kgs
 Efeitos mantidos por um período de 2
anos
Quando comparado à insulina, exenatide
promove efeito similar na redução da A1C,
com uma vantagem potencial de levar a um
melhor controle com perda de peso
Sumário


EA mais comum: Náuseas de média a moderada
intensidade
 Em geral no início ou no período da titulação da
dose
 Reduz com a continação do tratamento
Baixo índice de hipoglicemia
 Qd associado à MET não aumenta o risco de
hipoglicemia
 Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo
quando comparado ao uso isolado de SU
Facilmente controlado pela redução da dose
de SU
Estratégias para Aumentar a
Ação de Incretinas no Diabetes

Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)
Exenatide (Byetta)
Liraglutide
Albiglutide

Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV)
Vildagliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
Inativação do GLP-1
GLP-1: Glucagon-like peptide-1
H
A
E
G
T
F
T
G
S
R
D
V
S
S
Y
L
E
K V L W A I
G
G
Q
A
F E K
Local de inativação pelo DPP-IV
A
Inativação do GLP-1 pelo DPP-IV
Alimentação
Mista
GLP-1
Inativo
Liberação
Intestinal
de GLP-1
DPP-IV
GLP-1
Ativo
Rápida inativação
(>80%)
Excretado pelos Rins
Ações do GLP-1
Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128
Inativação do GLP-1 pelo DPP-IV
Alimentação
Mista
GLP-1
Inativo
Liberação
Intestinal
de GLP-1
DPP--IV
GLP-1
Ativo
Plasma
Excretado pelos Rins
Ações do GLP-1
Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128
Eficácia : associação com metformina
< 65 anos
Alteração da HbA1c (%)
HbA1c inicial
8.4%
8.4%
≥ 65 anos
8.3%
8.4%
0,31
-0,16
-0,85
Placebo + metformina
Vildagliptina 100 mg + metformina
Adaptado de Garber A. Apresentado no ADA 2006; 121-OR LAF237A2303
-1,26
Eficácia: associação com sulfoniluréias
< 65 anos
HA1c inicial
8.7
8.6
≥ 65 anos
8.2
8.5
Alteração da HbA1c (%)
0,13
0,06
-0,54
-0,81
Placebo + glimepirida 4 mg/d
Vildagliptina100 mg/d + glimepirida 4 mg/d
Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2305
Eficácia: associação com glitazonas
< 65 anos
Alteração HbA1c (%)
HbA1c inicial=
8.8
8.7
8.7
≥ 65 anos
8.5
8.0
8.4
-1,3
-1,2
-1,0
-1,4
-1,9
-2,3
Vildagliptina 100 mg/d + Pioglitazona 30 mg/d
Vildagliptina 100 mg/d
ITT population (intention-to-treat)
Baron MA e cols. Diabetologia 2006 (suppl 13): 485-486
LAF237A2355
Pioglitazona 30 mg/ d
Eficácia: associação com insulina
Adição ao tratamento com insulina
Toda Coorte
N = 125 131
≥65 anos
N = 42 41
0.0
Alteração HbA1c (%)
-0.24
†p = 0.022
-0.51
†
* p < 0.001
Placebo + insulina (n=131)
Vildagliptina 100mg/d + insulina (n=125)
Fonseca V et al. Diabetologia 2007; 50 (6): 1148-1155
-0.7
*
Perfil lipídico
Vildagliptina: Perfil lipídico
15.0
Vildagliptina 100 mg/ dia
Placebo
Variação Média (%)
10.0
5.0
0.0
-5.0
-10.0
*
*p = 0.03
Triglicérides
-15.0
Colesterol
total
Adaptado de Matikainen N. Diabetologia 2006; Epub
LDL
colesterol
HDL
colesterol
Não HDL
colesterol
Sumário – Inibidores do DPP-4

O Tratamento com inibidores da DPP-4
constituem uma nova alternativa terapêutica
que corrige algúns dos efeitos fisiopatológicos
iniciais associados ao DM2

O Tratamento inibidores da DPP-4 podem
modificar o curso desfavorável associado
com a progressão natural do diabetes tipo 2
Resumo: Gliptina



Conveniência posológica: terapia oral
Mecanismo fisiológico: aumento do GLP-1
em resposta à refeição.
Mecanismo de ação múltiplo:
• Aumenta a secreção de insulina glicose
dependente;
• Controla a hipersecreção de glucagon;
• Diminui a neoglicogênese hepática;
• Discreta redução na resistência à insulina.

Não aumenta peso
Histórico do Tratamento do DM2
Análogos do GLP-1
Inibidores da DPP4
1900
1920
1950
INCRETINAS
2000 >2000
Algoritmo do consenso ADA/EASD para
Diabetes Mellitus tipo 2 (2008)
Diagnóstico
Alteração de estilo de vida e metformina
Não
HbA1c 7%
Sima
Análogo do GLP-1
Inibidor DPP IV
Adicionar insulina basalc
− mais efetivo
Adicionar sulfoniluréia −
mais barato
Nathan D, et al.
Diabetologia 2006;49:1711−21.
a Checar HbA1c cada 3 meses até que HbA1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses.
b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia
é preferível, baseada em eficácia e custo.
c Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina.
Adicionar glitazona −
Sem hipoglicemia
Muito Obrigado!
n
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Medicina
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