UICC
HPV e
CÂNCER
CERVICAL
CURRÍCULO
UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum
Chapter 2.b. Cytology
C. Bergeron, MD, PhD
Slide
01
Capítulo 2.b.
Citologia e Triagem para
Prevenção do Câncer Cervical
Christine Bergeron MD, PhD
Diretor do Departamento de Patologia e Citologia
Laboratoire Cerba
Cergy Pontoise, França
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Chapter 2.b. Cytology
C. Bergeron, MD, PhD
Slide
02
Cerca de meio milhão de novos casos
de câncer cervical em todo o mundo
Incidência de câncer de colo do útero: ASR (mundial, todas as idades)
Fonte: GLOBOCAN 2008, ASR (Mundo)
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Chapter 2.b. Cytology
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Slide
03
Detecção Precoce: Prevenção
Secundária
Infecção local
Lesões
intraepiteliais
Câncer
5 anos
10 anos e mais
Primeiro ano
Infecção inicial
com
papiloma
vírus
Infecção
persistente
Infecção produtiva
NIC1 / LSIL
Clearance da infecção
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Chapter 2.b. Cytology
C. Bergeron, MD, PhD
Lesões précancerosas
NIC2/3
Câncer
cervical
Slide
04
Ciclo de infecção do HPV
1 Penetração viral
Reunião de vírions:
L1, L2
4. Evento freqüente: infecção
produtiva
E1, E2, E4
3. Evento freqüente: replicação de
DNA viral
Expressão dos
genes E6 e E7
2. Taxa de evento: transformação
da infecção
Consulte o Capítulo 4 para mais informações sobre a imunologia do
câncer cervical
Adaptado de 1. Zur Hausen. Nat Rev Cancer. 2002;2:342–350. 2. Tindle. Nat Rev Cancer.
2002;2:59–65. 3. Sanclemente and Gill. JEADV. 2002;16:231–240.
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05
Colposcopia: a junção escamo
colunar
A junção colunar escamosa é
visível em volta do os externo
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Chapter 2.b. Cytology
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A zona de transformação absorve
a solução de iodo de maneira
homogênea
Slide
06
Histologia: a junção escamocolunar
As células reservas estão presentes abaixo das células glandulares
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07
O sistema de Bethesda 2001
terminologia para relatório de resultados
• Negativo para lesão intraepitelial ou malignidade
• Anormalidades das células epiteliais
o Células escamosas
-
-
Células escamosas atípicas (ASC)
- de significância indeterminada (ASC-US)
- não pode excluir HSIL (ASC-H)
Lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSILs) : HPV/displasia leve/NIC
1
Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) : displasia moderada e grave,
NIC/NIC 2 e NIC 3
Carcinoma de célula escamosa
o Células glandulares
-
-
Células glandulares atípicas (AGC) (específico para endocervix, endométrio ou
não especificado)
Células glandulares atípicas, favorecimento neoplásico (específico para
endocervix ou não especificado)
Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS)
Adenocarcinoma (endocervical, endometrial, extra-uterino, não especificado)
• Outros
- Células endometriais em uma mulher com ≥ 40 anos de idade
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08
Terminologia Histológica da OMS 2003
• Condiloma
• NIC I, II, II (com coilocitose)
• Adenocarcinoma in situ
• Carcinoma escamoso microinvasivo
• Carcinoma escamoso ou glandular invasivo
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09
LSIL/HSIL
• Lesão intraepiteliais escamosas de baixo
grau (LSILs): HPV/displasia leve/NIC 1
• Lesão intraepitelial escamosa de alto
grau (HSIL): displasia moderada e grave /
NIC /NIC 2 / NIC 3

HSIL com características suspeitas
para invasão
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10
Lesão Intraepitelial Escamosa de
baixo grau (LSIL)
LSIL
Coilocitose
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11
Lesão Intraepitelial Escamosa de
baixo grau (LSIL)
LSIL
Coilocitose
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12
Neoplasia Intraepithelial Cervical
(NIC) de grau 1
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13
NIC 1: HPV 52 por hibridização in
situ
Número alto de cópias de HPV por hibridização in situ (ISH) em
células intermediárias e superficiais
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14
p16 imuno-positivo em NIC 1
Coloração difusa de p16 no terço inferior do epitélio
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15
Lesão intraepitelial escamosa de
alto grau (HSIL): HSIL
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16
NIC 2 com coilocitose
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17
NIC 3 com coilocitose
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18
Lesão Intraepitelial Escamosa de
alto grau (HSIL): HSIL
Células basais escamosas anormais (setas)
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19
Células basais anormais positivas
para p16
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20
NIC 3 / carcinoma in situ.
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21
NIC 3: HPV16 por hibridização in
situ
16 cópias visíveis de HPV apenas nas células superficiais
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22
p16 imunopositivo em
NIC de alto grau
NIC2
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NIC3
Slide
23
Carcinoma escamoso
Grupamentos celulares tumoral com núcleos basais anormais (setas)
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24
Carcinoma escamoso invasivo
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25
Adenocarcinoma in situ
Caracterização de núcleos glandulares (setas)
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26
Adenocarcinoma in situ
Arranjo dos núcleos em volta do lúmen: rosetas (setas)
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27
Adenocarcinoma in situ
histologicamente em uma conização
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28
Células escamosas
atípicas
• Células escamosas atípicas (ASC)
- De significância indeterminada (ASC-US)
- Não podem excluir HSIL (ASC-H)
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29
Definição de ASC-US:
• Alterações citológicas que sugerem LSIL, mas falham nos
critérios para uma interpretação definitiva
• Inclui as categorias:
-
Uma minoria dos casos formalmente classificados
como ASC-US, de preferência reativa
-
A maioria dos casos formalmente classificados como
ASC-US, NOS ou ASC que correlacionam-se com
lesão do epitelio escamoso.
-
Exclui casos que sugerem HSIL
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30
ASC-US
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31
ASC-H
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32
Diretrizes da UE (1)
DIRETRIZES EUROPEIAS PARA
GARANTIA DE QUALIDADE NA
TRIAGEM DE CÂNCER CERVICAL
2a Edição (2008)
Editores
Marc Arbyn (Bélgica), Ahti Anttila
(Finlândia), Joe Jordan (Reino Unido),
Guglielmo Ronco (Itália), Ulrich Schenck
(Alemanha), Nereo Segnan (Itália), Helene
Wiener (Áustria), Lawrence von Karsa
(França), John Daniel (França)
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33
Diretrizes da UE (2)
• Citologia continua a ser o método de triagem padrão
• Convencional & LBC são aceitos
• Antes de tudo: a triagem deve ser bem organizada
-
Atinge a população alvo
-
Qualidade da monitoria
-
Registro da triagem/ acompanhamento, liga-o ao
registro de câncer
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34
Incidência de câncer cervical na
Europa
~ 54.000 novos
casos por ano
Taxa de incidência padronizada por idade a cada 100.000 mulheres
ao ano
Fonte: GLOBOCAN 2008: ASR (Mundo)
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35
Incidência e mortalidade de
câncer cervical
27 estados membros da União Europeia, estimativa de 2004
Fonte: Arbyn M et al. Ann Oncol. 2007
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36
Sistemas de triagem na Europa
• Triagem organizada
-
Mais eficaz e com melhor custo-benefício
-
Finlândia, Reino Unido, Irlanda, Dinamarca, Suécia,
Holanda, Itália, Noruega, Eslovênia
• Triagem oportunista
-
Supertriagem dos triados e subtriados
-
Qualidade heterogênea
-
Na maioria dos outros países: França, Alemanha,
parte da Itália, Espanha, Grécia, Portugal….
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37
Incidência de câncer cervical na
Inglaterra
Incidência padronizada pela idade de câncer cervical
invasivo e cobertura da triagem (Inglaterra, 1971-95)
Fonte: Quinn M et al. BMJ 1999;318:904
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38
Triagem e cobertura nos países
nórdicos
Cobertura da
população
Redução da
mortalidade
Islândia
100%
de 25 a 69
anos
80%
Finlândia
100%
de 30 a 55
anos
50%
Suécia
100%
de 30 a 49
anos
34%
Dinamarca
40%
de 30 a 50
anos
25%
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39
Redução do câncer invasivo e
intervalo da triagem
Frequência da
triagem
% de redução
na taxa
cumulativa
Número de
exames
1 ano
93,5
de 31 a 44
3 anos
90,8
de 12 a 15
5 anos
83,6
de 7 a 8
10 anos
64,1
4
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40
O controle de qualidade deve
envolver todos os estágios do
processo
• Infra-estrutura (equipamento, acomodação, níveis da
equipe, estruturas de gestão, TI)
• Informações para as mulheres (Benefícios e limitações da
triagem)
• Coleta de amostra (treinamento, resposta dos resultados)
• Laboratório (citologia e histologia)
• Colposcopia (diagnóstico e tratamento)
• Informação das mulheres e médicos dos resultados
• Acompanhamento e vigilância
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41
Garantia de qualidade de
citologia cervical
• O objetivo da garantia de qualidade ideal é fornecer o
melhor cuidado possível à paciente
-
O equilíbrio entre o controle gerenciável dos custos &
baixas taxas de resultados falsos
• A qualidade de um laboratório de citologia cervical depende
de
-
manipulação e coloração adequadas das amostras
-
triagem e interpretação das lâminas
-
relatório dos resultados
Informações extensas sobre as diretrizes e práticas de garantia de qualidade do
laboratório podem ser encontradas no Capítulo 5 das Diretrizes Europeias
para Garantia de Qualidade na Triagem de Câncer Cervical (Segunda
Edição). Escritório para Publicações das Comunidades Europeias, 2008. O
download gratuito está disponível em:
http://bookshop.europa.eu/is-bin/INTERSHOP.enfinity/WFS/EU-BookshopSite/en_GB/-/EUR/ViewPublication-Start?PublicationKey=ND7007117
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42
Citologia em base líquida (LBC)
versus a convencional
Prós e contras: Esta é a questão?
• A qualidade da amostra é melhorada significativamente
• Vantagem por realizar exame de HPV subsidiário ou
marcadores moleculares
• Menos tempo de leitura
• A maioria dos citologistas prefere LBC
CP e LBC são recomendados nas diretrizes da UE para
triagem de câncer cervical
A escolha dos resultados de uma avaliação com melhor
relação custo-benefício
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Slide
43
Perfil de cânceres de
intervalo
• Cânceres de intervalo significativamente mais provável de
serem observados em cânceres detectados na triagem
(SD), especialmente no Estagio 1A
• Associação semelhante entre os cânceres de intervalo e os
grupos de idade mais jovens
• Algumas associações em Londres e Southampton
Southampton
Fonte: Herbert et al. BJOG 2009
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Londres
Slide
44
Triagem primária por teste de HPV
Teste para HPV como uma modalidade da triagem
primária poderia reduzir a incidência e a mortalidade do
câncer
•O teste de HPV é significativamente mais sensível, mas
menos específico que a citologia
•A associação do teste para HPV e a citologia
marginalmente restabelece a sensibilidade do teste de HPV
isolado
•A especificidade do teste de HPV pode ser melhorada:
-
Depois de 35 anos
-
Com um limite mais alto de detecção virológica
-
Por um novo teste de HPV em um ano depois de um
resultado positivo
-
Por uma triagem dos casos positivos por citologia
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45
Triagem primaria por HPV para
câncer cervical na Europa
• Pré-requisitos:
-
Triagem da população
-
Acompanhamento dos pacientes de HPV (+) cito (–)
-
Benefício econômico: o modelo de custo-eficácia no
contexto nacional
• Riscos:
-
Superdiagnóstico e supertratamento de lesões
regressivas
-
Ansiedade de pacientes HPV (+)
-
Custos mais altos nos sistemas de triagem não
organizados
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46
Vacinação: prevenção primária
Infecção local
Primeiro ano
Infecção
inicial com
papiloma
vírus
Clearance da infecção
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Lesões
intraepiteliais
Câncer
5 anos
10 anos e mais
Infecção
persistente
Infecção produtiva
NIC1 / LSIL
Lesões précancerosas
NIC2/3
Câncer
cervical
Slide
47
A vacinação deve preceder a
infecção
Primeiro
contato
sexual
30
25
%
Adolescentes
precoces
20
35
30
15
Adolescentes
precoces
e
adolescentes
25
Adolescentes
e mulheres
jovens
10
20
5
15
10
Infecção de infecção por HPV
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
70
75
Idade
Fonte: Distribuição hipotética de prevalência de HPV na EU baseada em dados disponíveis
nos EUA e no Canadá Ferlay J et al. GLOBOCAN, 2002.
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Slide
48
Recomendações nacionais para
vacinação contra HPV na Europa
Alemanha
Reino Unido
Austrália
Áustria
Bélgica
Canadá
Espanha
EUA
França
Grécia
Itália
Luxemburgo
Noruega
Suécia
Suíça
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Status em outubro de 2007
Alvo principal
Alcance
Idade das mulheres nos estudos clínicos
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19
20
21
22
23
24
25
26
49
Cronograma para impacto de
vacinação profilática contra HPV
impacto inicial aos 20 anos
30 anos - impacto completo
25
20
a cada 100.000
Slide
15
10
5
0
de 0 17 23 27 33 37 43 47 53 57 63 67 73 77 83 87
a 14
Idade
Idade alvo de
vacinação
Fonte: Invs 2003
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Incidência
Mortalidade
Slide
50
Impacto teórico de uma vacina
incluindo HPV 16/18
• Redução potencial de exame de exames
Papanicolau anormais:
- HSIL
30-50%
- LSIL
10-20%
- ASC-US 10-20%
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Slide
51
Impacto teórico de uma vacina
incluindo HPV 16/18
Pequena redução nos exames Papanicolau anormal
Exames
anormais
Antes da
vacinação
Depois da vacinação
França*
EUA**
Reino Unido***
HSIL
0,26
0,13
50%
LSIL
1,15
0,86
25%
ASC-US
1,42
1,28
10%
TOTAL
2,83
2,27
20%
Fonte: * Bergeron C et al BEH 2005, ** Schiffman M Cancer 2007,
***Sargent A et al BJC 2008,1-6
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0,14
45%
2,39
7%
2,53
12%
Slide
Classificação de risco
52
Classificação de risco de triagem HPV cito (-) em mulheres com idade de 30+
PPV inferior de exame HPV em mulheres vacinadas
Cumulative Incidence Rate of ≥CIN3
25%
HPV16+
20%
HPV18+
15%
10%
5%
HPV+
HPV+/
HPV16-/18-
0%
0.0
4.5
15.0
27.0
39.0
51.0
63.0
75.0
Follow-Up Time (months)
Fonte: Khan et al. JNCI 2005, vol. 97
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87.0
99.0
111.0
119.5
HPV-
Slide
53
Prevenção do carcinoma cervical
• Deve ser organizado: para mulheres vacinadas e não
vacinadas
• A triagem primária por HPV considerada apenas em
sistemas organizados
-
Controle: idade, intervalo de triagem e
acompanhamento dos resultados anormais
-
A citologia será utilizada para triagem
• Triagem para mulheres vacinadas: começa depois e
realiza-se com menos freqüencia
• Auto-coleta para mulheres que não participaram do
programa
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54
Acesso estendido à triagem cervical
• Elementos de sucesso na triagem:
-
Cobertura
-
Qualidade
-
Acompanhamento dos casos positivos
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