IX Salão de
Iniciação Científica
PUCRS
Efeitos da manipulação da transmissão colinérgica sobre o
prejuízo de memória de reconhecimento induzido pela
administração neonatal de ferro.
Luisa Alcalde ,de Lima, MN; Pietá, V; Presti-Torres, J; Dornelles, A; Scalco, FS; Guimarães, MR;
Vedana, G ; Schröder N.
1
Laboratório de Biologia e Desenvolvimento do Sistema Nervoso Central, PUCRS, 2 Faculdade de
Biociências, PUCRS.
Resumo
Introdução
Evidências clínicas e experimentais sugerem que o excesso de ferro em regiões específicas
do encéfalo pode desencadear a formação de radicais livres citotóxicos, podendo estar, desse
modo, envolvido na etiologia de desordens neurodegenerativas (Jenner et al., 1998). Níveis
elevados de ferro têm sido encontrados em cérebros de pacientes acometidos por diferentes
desordens neurodegenerativas, tais como as doenças de Parkinson (Kienzl et al., 1995; Ebaldi
et al., 1996; Griffths et al., 1999) Huntington (Bartzoks et al., 1999), Hallervorden-Spatz
(Galvin et al., 2000) e Alzheimer (Lynch et al., 2000), bem como no envelhecimento normal
(Benkovich & Connor, 1993; Martin et al., 1998). Estudos anteriores demonstraram que
camundongos e ratos tratados com ferro no período neonatal apresentam severos déficits de
memória na fase adulta (Fredriksson et al., 1999; Fredriksson et al., 2000; Schröder et al.,
2001; de Lima et al., 2005a). Adicionalmente, foi demonstrado que estes déficits de memória
podem ser atenuados pela selegilina [um inibidor da MAO], pela desferoxamina [um quelante
de ferro] e pelo rolipram [um inibidor da fosfodiesterase do tipo 4] (de Lima et al., 2005b;
2007; 2008; Budni et al., 2007). O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito agudo da
administração dos agentes colinérgicos galantamina (inibidor da acetilcolinesterase) e
oxotremorina (agonista de receptores muscarínicos) sobre os déficits de memória induzidos
pelo ferro.
IX Salão de Iniciação Científica – PUCRS, 2008
Metodologia
Ratos Wistar machos receberam veículo ou ferro (10.0mg/Kg) via oral do 12-14 dia de vida
pós-natal. Quando os animais atingiram 3 meses de idade, eles foram submetidos à tarefa de
reconhecimento do objeto novo. Um índice de reconhecimento, expresso pela taxa
TN/(TF+TN) (onde, TF=tempo gasto explorando o objeto familiar; TN=tempo gasto
explorando o objeto novo) foi calculado para cada animal.
Resultados
Os ratos tratados com o ferro mostraram prejuízos na memória de reconhecimento de longa
duração (mediana[intervalos interquartis]) = 0.75(0.68/0.78) e 0.55(0.47/0.60) para os grupos
controle e com ferro, respectivamente; n=10. Os ratos tratados com ferro que receberam
galantamina (1mg/kg ip) imediatamente após a sessão de treino, apresentaram índices de
reconhecimento normais (0.74[0.71/0.79]; n=10), quando comparados com o grupo controle.
De modo oposto, ratos tratados com ferro que receberam oxotremorina (0.5mg/kg ip)
imediatamente após sessão do treino, mostraram uma melhora, mas não uma reversão
completa do déficit de memória (0.66[0.60/0.69]; n=10).
Conclusão
Os resultados mostram que a manipulação farmacológica do sistema colinérgico pode
reverter os déficits de memória de reconhecimento induzidos pela administração de ferro no
período neonatal. Os presentes achados estão de acordo com a hipótese de que, pelo menos
em parte, os déficits cognitivos induzidos pelo ferro estão relacionados com uma disfunção da
transmissão colinérgica cerebral.
Referências
1. Bartzokis G, Cumminigs J, Perlman S, Hance DB, Mintz J. Increased basal ganglia iron
levels in Huntington disease. Arch Neurol 1999;56:569-574.
IX Salão de Iniciação Científica – PUCRS, 2008
2.Bencovick SA, Connor JR. Ferritin, transferrin, and iron in selected regions of the adult and
aged rat brain. J Comp Neurol 1993;338:97-113.
3.Budni, Patrícia; Lima, Maria Noêmia Martins de; Polydoro, Manoela; Moreira, J.C.;
Schroder, Nadja; Dal-Pizzol, Felipe. Antioxidant effects of selegiline in oxidative stress
induced by iron neonatal treatment in rats. Neurochemical Research, v. 32, n. 6, p. 965-972,
2007.
4.Ebaldi M, Srinivasan SK, Baxi MD. Oxidative stress and oxidant therapy in Parkinson’s
disease. Prog Neurobiol 1996;48:1-19.
5.Fredriksson A, Schröder N, Eriksson P, Izquierdo I, Archer T. Neonatal iron exposure
induces neurobehavioural dysfunctions in adult mice. Toxicol Appl Pharmacol 1999;159:2530.
6.Fredriksson A, Schröder N, Eriksson P, Izquierdo I, Archer T. Maze learning and motor
activity deficts in adult mice induced by iron exposure during a critical postnatal period. Dev
Brain Res 2000;119:65-74.
7.Galvin JE, Giasson B, Hurtig HI, Lee VM, Trojanowski JQ. Neurodegeneration with brain
iron accumulation, type 1 is characterized by alpha-, beta-, and gama-synuclein
neuropathology. Am J Pathol 2000;157:361-368.
8.Grffiths PD, Dobson BR, Jones GR, Clarke DT. Iron in the basal ganglia in Parkinson’s
disease. An in vivo study using extended X-ray absorption fine structure and cryo-electron
microscopy. Brain 1999;122(4):667-673.
9.Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson’s disease. Mov Disord
1998;13:24-34.
10.Kienzl E, Puchinger L, Jellinger K, Linert W, Stachellberger H, Jameson RF. The role of
transition metals in the pathogenesis of Parkinson’s disease. J Neurol Sci 1995;134:69-78.
11.de Lima, Maria Noêmia Martins; Presti-Torres, Juliana; Garcia, Vanessa Athaíde;
Guimarães, Marcelo Rewsaat; Scalco, Felipe Siciliani; Roesler, Rafael; Schroder, Nadja.
Amelioration of recognition memory impairment associated with iron loading or aging by the
IX Salão de Iniciação Científica – PUCRS, 2008
type 4-specific phosphodiesterase inhibitor rolipram in rats. Neuropharmacology, 2008.
(aceito para publicação).
12.de Lima, Maria Noêmia Martins; Presti-Torres, Juliana; Caldana, Fábio; Grazziotin,
Manoela Michelon; Scalco, Felipe Siciliani; Guimarães, Marcelo Rewsaat; Bromberg, Elke;
Franke, Silvia; Henriques, João Antônio Pêgas; Schroder, Nadja. Desferoxamine reverses
neonatal iron-induced recognition memory impairment in rats. European Journal of
Pharmacology, v. 510, p. 111-114, 2007.
13.de LIMA, Maria Noêmia Martins; POLYDORO, Manuela; LARANJA, Daniela Comparsi;
BONATTO, F.; BROMBERG, Elke; MOREIRA, João Cláudio; DAL-PIZZOL, Felipe;
SCHRÖDER, Nadja. Recognition memory impairment and brain oxidative stress induced by
postnatal iron administration. European Journal of Neuroscience, v. 21, p. 2521-2528, 2005a.
14.de LIMA, Maria Noêmia Martins de; LARANJA, Daniela Comparsi; CALDANA, Fábio;
GRAZZIOTIN, Manoela Michelon;GARCIA, Vanessa Athaíde; DAL-PIZZOL, Felipe;
BROMBERG, Elke; SCHRÖDER, Nadja. Selegiline protects against recognition memory
impairment induced by neonatal iron treatment. Experimental Neurology, v. 196, p.177-183,
2005b.
15.Lynch T, Cherny R, Bush AI. Oxidative processes in Alzheimer’s disease: the role of
Abeta-metal interactions. Exp Gerontol 2000;35:445-451.
16.Martin WR, Ye FQ, Allen PS. Increasing striatal iron content associated with normal
aging. Mov Disord 1998;13:281-286.
17.Schröder N, Fredriksson A, Vianna MRM, Roesler R, Izquierdo I, Archer T. Memory
deficits in adult rats following postnatal iron administration. Behav Brain Res 2001;124:7785.
IX Salão de Iniciação Científica – PUCRS, 2008